بیماری بافت های رابط و ترکیب شده

فصل پنجم

بیماری بافت های رابط و ترکیب شده

۵ بیماری بافت های رابط و ترکیب شده

مقدمه

از زمانی که فردی به نام Klemperer مفهوم کلی را درباره شیوع بیماری های بافت کلاژن در سال ۱۹۴۲ مطرح نمود ایمونوفلوئورسانس مستقیم( مثل پسوریازیس) از آن زمان به بعد ، علائم یا نشانه های بالینی اشان در بسیاری از بافت های یا ارگان ها به وسیله بسیاری از یافته های تحقیقاتی ، به درک کافی و بسنده ای رسیده است . این درک و مفهوم به ما اجازه می دهد که با وجود علائم نمایان شده ، بتوانیم دو بیماری دیگر را که ممکن است ناشی از همین بیماری باشد ، شناسایی کنیم.

به همین منظور فردی به نام شارپ ، گروهی از بیماران مبتلا را که با چند ویژگی بالینی متفاوت از قبیل ارتیماتوز لوپوس سیستمیک (sle) اسکلروزیس سیتستمیک یا ssc و پلیمیوسایتیس (pm) به صورت ترکیبی بروز کرده بودند را سریعا شناسایی نمود. تمامی این بیماران ، میزان بالایی از آنتی ژن هسته ای ضد – استخراج به همراه یک ویژگی قابل شناسایی مناسب داشتند. در سال ۱۹۷۲  شارپ و همکارانش گروهی از این شرایط را بعنوان یک بیماری جدید در مقاله ای به چاپ رساندند که مقاله ی آنها با عنوان بیماری بافت های همبندی ترکیبی یا mctd منتشر گردید.

اگرچه ویژگی های متستقل شناسایی بیماری MCTD توسط چندین محقق از جمله Reichlin در سال ۱۹۷۶LeRoy  در سال ۱۹۸۰ و Nimelstein  در سال ۱۹۸۰ و کلیه همکارانشان بر اساس ۲ نکته ، مورد انتقاد قرار گرفت . تظاهرات بالینی MCTD با آندستته از بیماری های SLE با آنتی بادی مثبت anti – snRNP و بیشتر بیماران MCTD که تا اسکلروی پوستی می تواند پیشرفت کند تفاوت دارد . از این قضیه گذشته ، MCTD بعنوان یک بیماری دارای مشخصه های ترکیبی و ویژگی های بالینی از چندین ایمونوفلوئورسانس مستقیم( مثل پسوریازیس) و اتوآنتی بادی برای U1snRNP شناخته شده است.

علت شناسی بیماریزایی

اتو آنتی بادی های ضد-U1snRNP

درواقع علت شناسی بیماریزایی MCTD به وضوح مشخص نیست و این تنها واقعیت تلخ ایمونوفلوئورسانس مستقیم( مثل پسوریازیس) به شمار می رود. با این حال ، عملکرد U1snRNP برای واکنش های آنتی بادی anti- snRNP توسط Lerner و Steitz در سال ۱۹۷۹ شفاف سازی شد و آن واکنش اسپلایسینگ یا قطعه قطعه کردن پیش سازهای Mrna می باشد. مکانیزم های مشخص تولید شدن و بیماری زایی آنتی بادی ضد u1snRNP توسط بسیاری از محققان مورد مطالعه و بخش مشخص شده است . البته فردی به نام QUREY و همکارانش در سال ۱۹۸۷ واقعیتی را مربوط به شبیه سازی مولکولی بین آنتی ژن RNP و آنتی ژن P30GAG رترو ویروسی ، شرح دادند. آنها نشان دادند که ۱۱ از ۲۵ تا از ۲۴ آمینو اسید ۷۰ کیلو دالتونی آنتی ژن RNP با پروتئین هیا مولونی P30GAG MuLV همولوگ و همگن می باشد که تحقیقات بیشتر نشان داد که قسمت هترو ایمنی آنتی بادی ضد P30 GAG  با پروتئین هفتاد کیلو دالتونی RNP واکنش نشان می دهد. در سال ۱۹۷۸  فردی با نام ALRCO , و Segovia به کمک همکارانش پدیده جذابی از نفوذ کافی آنتی بادی ضد u1snRNP را در مقایسه نفوذ کمتری آنتی بادی ضد – DNA در درون سلولهای زنده بود ، ارائه نمودند. در تازه ترین مطالعات انتشار یافته آنها نشان دادند که آنتی بادی ضد U1SNRNP به درون سلولهای مونوکلوار انسانی نفوذ مرگ سلولی لنفوسیت های خودمختاری را با یک فراوانی بالای حدود ۷/۷ درصد القا می کند که نسبت به ۱/۲۱ درصدی IgG جمعیت کنترل با فراوانی بالا ، باور بر این است که متعاقبا بیماری خود ایمنی را القا خواهد کرد.

آنتی بادی های دیگر

علاوه بر آنتی بادی u1snrnp چندین آنتی بادی دیگر در بیمارانی با مشکل MCTDیافت شده است. این اتو آنتی بادی ها و فراوانی شان که در سرم بیماران مبتلا به MCTD وجود دارد در جدول شماره ۱ ارائه شده اند. مشابه با مساله گفته شده درباره آنتی بادی ضد-U1snRNP ، بیماری زایی و شفاف بودن خصوصیات بالینی این اتو آنتی بادی ها ، خیلی مشخص نیست.در سال ۱۹۹۳ ، Mairesse نمونه های سرم گرفته شده از ۱۸ بیمار با مشکل mctd را به منظور مطالعه بر روی پروتئین ۷۳ کیلو دالتونی hsp مورد آزمایش قرار داد و نوعی واکنش مثبت با تیترهای بالا را در همه ۱۸ بیمار در مقایسه با واکنش منفی سرم های بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئیدی (SSc SLE (RA PM شرح داد. سپس نتیجه گرفتند که آنتی بادی ۷۳ کیلو دالتونی ضد HSP میتواند یک مارکر تشخیصی تازه ای برای بیماری MCTD باشد.آنتی بادی ضد کازئین کیناز ۲ یا CKII در ۱۵ درصد بیماران مبتلا به MCTD پیدا شد اما در هیچ کدام از ۵۲ اهدا کننده های سالم یافت نشد(۱۹۹۳Wiemann et al ) اپیتوپی از ckii به عنوان جزئی از زیر ساختار مولکول clii شناسایی شد . هرچند که در نهایت نتوانستند هیچ وابستگی معناداری بین آنتی بادی ضدckii و آنتی بادی ضد u1snRNP پیدا کنند. آنتی بادی های ضد سلول های اندوتلیال (CE) در نمونه های سرم ۵۷% از بیماران MCTD یافت شد و این نوع آنتی بادی های مثبت در بیماران ، در یک میزان بسیار بالایی در سرم ۱ ehdothelin با سطح n=15.1 3.7 )pg/m) جداسازی شدند ، که توسط filep و همکارانش در سال ۱۹۹۵ انجام گرفت.آنتی بادی های anti-ec و emdothelin به نظر می رسند که در پروسه آسیب رساندن به عروق بیماران mctd دخالت دارند. فرایند ترکیب آنتی بادی با اسپلایسوزوم (A2/hnRNP) اولین بار توسط Hassfeld و همکارانش در سال ۱۹۹۵ که در سرم ۳۸ درصد از بیماران mctd دیده شد شرح داده شد و گفته شد که کار آن میان کنش با پروتئین های hnRNP دیگر است . همچنین ترکیب این آنتی بادی با کمپلکس ریبونوکلئوپروتئین هسته ای ناهمگن یا hnRnp تقریبا با یک فراوانی یکسان در سرم های بیماران مبتلا به RA و SLE بدست آمد . هرچند که در مطالعات اخیر ، اپیتوپی متفاوت بین آنتی بادی های ضد A3/RA33 در بیماران MCTD و بیمارانRA یا SLE گزارش شده است.

آنتی بادی P30GAG رترو ویروسی اندوژن ضد انسانی یا HERV در سرم بیماران MCTD با فراوانی ۳۳% شناسایی و به دنبال آن ، با فراوانی مشابهی در سرم بیماران ۳% SLE و بیماران سنردم شوگرن (۳۵%) نیز یافت شد . آنتی بادی های فسفولیپیدی بیماران MCTD با ۱۵% درصد یعنی ۷/۴۸  با تیترهای پایین مشاهده ولی هیچ یک از این بیماران دارای آنتی بادی مثبت آسیب های عروقی ناشی از ترومبو امبولی ها مانند آمبولی ریوی را نشان نداند. اما چنین یافته هایی با بیماران دارای ترومبو آمبولی های آنتی بادی مثبت SLE گزارش شده متفاوت بود. اگرچه به اثبات رسیده است که آنتی بادی آنتی کاردیولیپین با اختلال افزایش فشار ریوی در بیماران MCTD در ارتباط است. آنتی بادی ضد فیبرالین هم توسط فردی به نام Tan و همکارانش در سال ۱۹۹۹ که در سرم ۳۸% از بیماران mctd وجود داشت گزارش شد . فیبر الین ۱ ، قسمت اصلی گلیکوپروتئین ساختاری میکروفیبریل های بافت های همبندی و به ویژه جزو فیبرهای الاستیکی می باشد. این آنتی بادی نیز به طور یکسان در سرم های بیماران مبتلا به ۳۷% SSC و سندرم ۵۱% CREST یافت شده است . نتایج مشابهی هم در مورد آنتی بادی ضد فیبرلین در بیماری MCTD توسط LUNDBERG و همکارانش در سال ۲۰۰۰ گزارش شد . اخیرا SATO درمقاله ای در سال ۲۰۰۰ وجود آنتی بادی ماتریکس ضد هسته ای را در سرم های بیماران با آنتی بادی ANTI-U1RNP و با فراوانی ۱۰۰% گزارش داد.

تیترهای بالاتر این نوع آنتی بادی در بیماران MCTD و SSC و تیترهای پایین تر آن در بیماران SLE و بیماران دارای بیماری بافت همبندی نامتمایز ، جداسازی شده است . آنها این نوع آنتی بادی را به عنوان یک عامل مفید در تشخیص و تمایز بیماری MCTD یا بیماری شوگرن از بیماری های SLE یا UCTD تشخیص دادند.

عوامل امینی دیگر

جمعیت سلولهای T خون در بیماران MCTD تا کنون توسط چندین دانشکند طبقه بندی شده اند . فردی به نام Becker و همکارانش در سال ۱۹۹۲ افزایشی را در درصد سلول های T نوع CD4و CD29 ( به ترتیب P<0.0001،P<0.001) در بیماران MCTD در مقایسه با افراد شاهد ، گزارش دادند. آنها این عدم توازن جمعیت سلولهای T را به هدف بالا بردن سیستم خود ایمنی معرفی کردند . هاپلوتایپی از TCR های CB/VB11/VB8 کاهش یافته در بیماران MCTD نژاد فنلاندی در مقایسه با شاهد (P<0.029) گزارش شد . از جهت دیگر فراوانی بالایی از TCR های VB3,4,4,14 و ۱۶ در سال ۱۹۹۴ در بیماران MCTD ژاپنی توسط OKUBO و همکارانش گزارش داده شد. Holyst و همکارانش در سال ۱۹۹۷ گزارش دادند که سلولهای t در بیماران mctd که مسئول پروتین ۷۰ کیلو دالتونی B یا D آنتی ژن RNP است ، سطح بالایی از IL4 و IFNY ولی اندازه کمتری از IL-2 و IL-6 را تولید می کنند در ادامه در سال ۱۹۹۹ Talkin گزارش داد که در واکنش گیرنده های cell T  با قسمت U1 پروتیئن SNRNP هفتاد کیلو دالتونی بخشی مشکترک و به شدت محافظت شده در منطقه DCR3 زنجیره رسپیتور وجود دارد.

اختصاصی بودن آنتی ژن HLA کلاس ۲  به طور هدفمند در بیماران MCTD در چندین مطالعه تحقیقاتی مورد بررسی قرار گرفته است . فراوانی بالایی از آنتی ژن HLA-DR4 در میان مردم آمریکای شمالی یافت شد. به طور مشابه ، فراوانی بالایی از DR4 B15 DR4 در بین بیماران فنلاندی هم در مقایسه با جمعیت کنترل ، یافت (P<0.05) و یک رابطه افزایش یافته ای در بین DR2 یا DR4 و نوع تمایز MCTD نژاد انگلیسی بدست آمد(P=0.007) فراوانی بالایی از DRB4*0101 و DQA*03 در بین بیماران ژاپنی MCTD در مقایسه با بیماران SLE مشاهده گردید به ترتیب RR=2.4 و ۲.۲ در نهایت در میان بیماران مکزیکی فراوانی بالایی از P=0.0051 DQA*0510 در این تحقیقات دیده شد.

سطح سرمی بالایی از چندین پروتئین خاص دربیماران MCTD وجود دارد . محققی به نام FILEP در سال ۱۹۹۵ گزارش را مبتنی بر افزایش سطح سرمی endothelin ارائه نمود . در ادامه بیماران مبتلا به mctd که از فشار ریوی رنج می بردند سطح سرمی بالایی از آنزیم های مبدل آنژیوتانسین il-1 il-6 و آنتی بادی آنتی کاردیولیپین il-6و IgG را نشان دادند.

تظاهرات بالینی

تظاهرات بالینی بیماران مبتلا به MCTD بسیار متغیر و متنوع است و شامل آندسته از علائم بالینی دیده شده در بیماری های SSC SLE  PM  و گاه RA می باشد . فراوانی هر کدام از یافته های بالینی به طور اندک با توجه به اینکه به نژاد بیماران مطالعه شده و همینطور معیار های تشخیصی استفاده شده بستگی دارد ، تفاوت می کند. فراوانی های هر یک از یافته های به دست آمده از چند مطالعه انستیتویی ، شامل ۲۸۴  بیمار MCTD در ژاپن و ۴۷ بیمار متعلق به ایالات متحده در جدول ۲ ارائه شده اند. همانطور که در جدول مشاهده می شود. یافته های بدست آمده به ترتیب بالاترین فراوانی در هر دو گروه بیماران ، پدیده Raynaud التهاب یا درد مفاصل دستهای متورم اسکلروداکتیلی (اسکلرودرمای لوکالیزه انگشتان) آسیب های ریوی و اختلالات ماهیچه ای می باشد. دومین مورد از فراوانی دیده شده در جدول در مقام دوم شامل اختلالات مری و کاهش تعداد لکوسیت ها (لوکوپنی) ترومبوسیتوپنی و التهاب پرده جنب پریدکاریت می باشد.

اطلاعات اندکی در مورد با ارتباط ویژگی های بالینی با سیستم عصبی آسیب های کلیوی و تصلب بافت ها در هر گروه بدست آمده است یکی از ویژگی های مهم بیماران mctd انگشتان یا دست های متورم می باشد که به انگشتان سوسیسی شکل معروف است . تفاوت چشمگیری بین بیماران mctd و sle در ارتباط با اریتمای چهره مطرح نشده است در شکل ۲ تصویری از چهره یک بیمار مبتلا به mctd همراه با اریتمای خفیف و اکرواسکلروزیس نشان داده شده است.

در بین عارضه ها و اختلالات دیده شده در بیماران mctd برخی از آنها تمایلی به از بین رفتن داند ولی برخی دیگر برعکس مقاومت کرده یا به صورت پیشرونده در طول دوره بیماری خود را نشان می دهند . تغییری دیده شده در تظاهرات بالینی در هنگام درمان بیماران در تحقیقات مختلف گزارش شده است . نتایج دو تحقیق متفاوت که یکی از آنها در ژاپن بر روی ۲۸۴  بیمار به مدت ۶ سال پیگیری انجام شد با مطالعاتی که در ایالات متخده بروی ۴۷ بمیار در طول ۱۵ سال پیگیری آن انجام گرفت بسیار مشابه بود علائم خفیف که در هر دو آزمایش مشاهده شد شامل التهاب عظلات التهاب مفاصل ارتیمای چهره التهاب ریه یا پریکاردیت بود. از جهتی دیگر علائم بالینی که به صورت پیشرونده یا مقاوم دیده شدند شامل آسیب های ریوی اسکلرودرمای انگشتان و اختلالات مری بودند. در هر دو گروه تحقیقاتی اختلال پدیده Raynaud تقریبا به یک اندازه مشاهده شد.

اختلال افزایش فشار ریوی در بیماران MCTD در اوایل دهه ۱۹۸۰ اولین بار توسط افرادی به نام ESTHER  در سال ۱۹۸۱ GRAZIANO  سال ۱۹۸۳ و Sullivan سال ۱۹۸۴ ارائه گردید .

شیوع این اختلال در بیماران مبتلا به mctd در مطالعه ۴ Esther درصد و درتحقیق فردی به نام ۹.۳% Miyawakiاعلام شد . در تحقیقی که توسط دانشمندی به نام شارپ انجام گرفت، اختلال افزایش فشار ریوی در بین دیگر علائم بالینی برجسته تر و به عنوان یکی از عارضه های مهم و اصلی بیماری مطرح شد. اختلال افزایش فشار ریوی یکی از علائم مهم و اساسی برای تشخیص بیماری mctd به شمار می رود. Sawai در سال ۱۹۹۷ گزارش داد که بر اساس آتوپسی های انجام گرفته بر روی بیماران mctd یعنی ۱۱ نفر از ۳۲ مورد (۳۴%) بیشترین عامل مرگ و میر در این نوع بیماران ، اختلال فشار ریوی است . در مقام مقایسه بین بیماران mctd  و بیماری های sle وssc مشکلات افزایش فشار ریوی در بیماری mctd با شدت بیشتر و سریعتر و همچنین شانس بهبود کمتر نسبت به دو بیماری دیگر ، گزارش شده است . اطلاعات بدست آمده از یافته های بافت شناسی اختلال افزایش فشار ریوی در بیماران mctd یک نشانه داخلی ضخیمی بر روی عروق ریه ها را نشان داد که عروق ریوی دارای فشار در اثر آسیب های شبکه ای همراه با یا بدون عارضه فیبروز ریوی ، تغییر می یابد. ۵ سال شانس بهبود زندگی یک بیمار مبتلا به mctd بر اساس گزارشات داده شده حدود ۹۶/۵% می باشد.

تشخیص بیماری

از زمانی که شارپ بیماری MCTD را درسال ۱۹۷۲ به عنوان یک بیماری مجزا و متمایز مطرح نمود ، انتقاد های زیادی در مورد با آن عنوان شد. نکته اصلی این انتقاد ها به طور خلاصه اینگونه است که اولا مشکل تشخیصی و تمایز بیمارانی که علائم آنها به صور همزمان در بیماری MCTD و هم در دیگر ایمونوفلوئورسانس مستقیم( مثل پسوریازیس) مانند SLE  یا SSC می باشد وجود دارد و ثانیا جابه جا شدن و تغییر کردن علامت های بالینی در طول مراقبت و درمان بیماران ، به صورت گرایش از بیماری MCTD به سمت بیماری های دیگر بافت همبندی مانند موارد بالا می باشد. برای رسیدگی کردن و فائق آمدن از این مشکلات ، معیار دسته بندی شده ای برای بیماری MCTD به طور جدی مورد پیگیری قرار گرفته است.تا کنون ، سه معیار مهم برای بیماری های MCTD پیشنهاد شده است : که شامل معیار (۱۹۷۶) Alarcon Segovias معیار شارپ (۱۹۸۷) و معیار کمیته تحقیقاتی و وزارت بهداشت و سلامت ژاپن برای بیماری mctd می باشد. در جدول ۳ سه مجموعه از معیارهای بیماری mctd   که توسط smolen و stiener در سال ۱۹۸۸ ارائه شده اند ، آورده شده است . استناد و اعتماد کردن به این معیار های تشخیصی بستگی به حساسیت و تخصصی بودن آنها در زمان انجام آزمایش بروی بیماران مورد نظر و گروه کنترل دارد.

چندین تحقیق در مورد داشتن حساسیت و تخصصی بودن معیار بیماری MCTD انجام گرفته است . نتایج پنج تحقیق گزارش شده در جدول ۴ بر اساس تاریخ انجام گرفته لیست شده است و در تحقیق انجام گرفته توسط فردی به نام Amigues در سال ۱۹۹۶ حساسیت و اختصاصی بودن این سه معیار یا استاندارد به طور قوی قابتل مشهود است . در مجموع باید اشاره داشت که استاندارد های Alarcon Segovia برای مطالعه بیماران mctd ساده و مناسب هستند. اگرچه معیار و استاندارد های شارپ و jmhw نه تنها برای دسته بندی کردن بیماری MCTD به عنوان یک بیماری بافت همبندی بلکه برای بررسی کردن هر کدام از علائم بالینی بیماران MCTD هم ساده و مناسب است.

درمان

درمان های پرهیز غذایی و رژیمی برای بیماران MCTD با بیماران مبتلا به SSc SLE یا PM یکسان می باشند. مهم ترین روش درمانی برای این بیماری ، استفاده از داروهای کورتیکواستروئیدی است. از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی یا MCTD توسط ژاپن روش های درمانی به صورت زیر بوده است: استفاده از داروهای کورتیکواستروئید در ۲۳۰ مورد از آنها یعنی ۸۱%ا استفاده از داروی گشاد کننده عروق در ۱۲۳ نفر یعنی ۴۳/۳ % استفاده از NASAID ها بر روی ۱۰۹ نفر یعنی ۳۸/۴%  درصد ، استفاده از دارو های پروستوگلاندین یا پروستوسیکلین برای ۳۷ نفر یعنی ۱۳% و از داروهای سرکوب کننده های ایمنی برای ۱۶ نفر یعنی ۵/۶% استفاده شد. در تحقیق بالا ، همبستگی بین مقدار مصرف داروی پردنیزولون و پیش بینی درمان آن ، مورد تحلیل قرار گرفت. بر اساس آزمایش های Radit ، Mann Whitney دادن ۳۰ میلی گرم یا بیشتر داروی پردنیزولون به صورت روزانه روند پیش بینی بهبود بیماران p<0.05 mctd بهتر از دوز کمتر از ۳۰ میلی گرم از این دارو به صورت روزانه خواهد بود.

در کنار این داروی استفاده شده برای بیماران mctd چندین روش درمانی دیگر هم از قبیل استفاده از داروهای ضد انعقاد خون ، تعویض پلاسمای خون ، و استنشاق o2 استفاده می شود.

خلاصه:

اختلال افزایش فشار ریوی در بیماران mctd یکی از مهمترین فاکتور های اثر گذاری بر روی پیش بینی روند درمان این بیماران می باشد. داروهای کوتیکواستروئیدی معمولا در مراحل اولیه بیماری موثر تر هستند . سایر داروهای ضد انعقاد خون (مانند وارفارین ) ضد پلاکت (تیکلوپیدین) و گشاد کننده های عروق (مانند مشتقات پروستوگلاندین ، و پروستوسیکلین) برای مرحله پیشرونده اختلال افزایش فشار ریوی استفاده می شود . محصولات دیجیتالی یا داروی ادرار آور از جمله روش های درمانی هستندکه برای نارسایی قلبی ناشی از مراحل بسیار پیشرفته این بیماری موثر و مفید می باشند. ترکیبی از دو نوع داروی سیکلوفسفامید و سیکلوسپورین A به عنوان داروهای بسیار موثر در ممنعات از پیشرفت اختلال افزایش فشار ریوی گزارش شده اند. با این حال تا کنون هیچ روش درمانی واقعی و کاملی برای نوع اول و دوم این اختلال یافت نشده است . در ضمن استفاده از استنشاق گاز NO در کنار O2 تاثیر گذار تر است.