بیماری پوستی در بیماری های خود ایمنی – قسمت ۳

پمفیگوس پارانئوپلاستیک

پمفیگوس پارانئوپلاستیک (PNP) یک بیماری مخاطی جلدی آکانتولیتیک اتوایمیون است که همراه با نئوپلاسم پنهان یا اثبات شده است . بیماران دچار PNP معمولا ضایعات مخاطی دردناک همراه با ضایعات لیکنوئید و / یا پاپولواسکواموس دارند که اغلب به سمت تاول پیش می روند. درگیری کف دست و پا دراین بیماران شایع است و این احتمال را افزایش می دهد که گزارشات اریتم مولتی فرم همراه با نئوپلازی درحقیقت ممکن است مواردتشخیص داده نشده ی PNP باشند.  بیوپسی های پوست ضایعه دیده این بیماران ، ترکیبات مختلفی از آکانتولیز، نکروز کراتینوسیت و درماتیت واکوئولار حد واصل را نشان می دهد . میکروسکوپی ایمونوفلورسانس مستقیم پوست بیمار، رسوبات IgG و کمپلمان را روی سطح کراتینوسیت ها و (گاهی) واکنشگرهای ایمنی مشابه را در ناحیه غشای پایه اپیدرم نشان می دهد.

بیماران دچار PNP اتوآنتی بادی های IgG علیه پروتئین های سیتوپلاسمی دارند که اعضای خانواده پلاکین (برای مثال ،دسموپلاکین های II و I، آنتی ژن پمفیگوئید تاولی I، انووپلاکین، پری پلاکین و پلکتین) و پروتئین های سطح سلولی اعضای خانواده کادهرین ( مثل Dsg3 وDsg1 ) هستند. مطالعات انتقال پاسیو نشان داده اند که آنتی بادی های بیماران دچار PNP در مدل های حیوانی پاتوژنیک هستند. نئوپلاسم های غالب همراه با PNP، لنفوم غیرهوچکین، لوکمی لنفوسیتیک مزمن، تیموما، تومورهای سلول دوکی، ماکروگلوبولینمی والدنشتروم و بیماری کاستلمن هستند، بیماری اخیر به ویژه در کودکان دچار PNP شایع است. موارد نادر سرونگاتیو PNP در بیماران دچار بدخیمی های سلول B که قبلا تحت درمان با ریتوکسی ماب قرار گرفته اند دیده می شوند. علاوه بر ضایعات پوستی شدید، بسیاری از بیماران مبتلا به PNP دچار برونشیولیت ابلیتران تهدید کننده حیات می شوند . PNP معمولا مقاوم به درمان های متداول است ( به عبارت دیگر، روش هایی که در درمان PV به کار می روند)، به ندرت ممکن است بیماران به دنبال قطع یا برداشتن نئوپلاسم های زمینه ای بهتر شوند یا حتی کاملا بهبود یابند.

پمفیگوئید تاولی
پمفیگوئید تاولی (BP) یک بیماری تاولی ساب اپیدرمال اتوایمیون پلی مورفیک است که معمولا در سالمندی دیده می شود. ضایعات اولیه ممکن است شامل پلاک های کهیری باشند ، اغلب بیماران در نهایت تاول های سفت روی پوست به ظاهر سالم یا پوست اریتماتو پیدا می کنند . ضایعات معمولا روی قسمت تحتانی شکم ، کشاله ران و سطح فلکسور اندام ها توزیع می شوند ،ضایعات مخاط دهان دربرخی بیماران یافت می شوند . ممکن است خارش وجود نداشته باشد یا شدید باشد . همان طور که ضایعات تکامل می یابند، تاول های سفت میل به پاره شدن پیدا می کنند و با اروزیون ها یا بدون کراست جایگزین می شوند . تاول های صدمه ندیده بدون اسکار ترمیم می شوند . آلل HLA-DQB1*0301 کمپلکس سازگاری بافتی اصلی کلاس II در بیماران دچار BP شایع است. علیرغم گزارشات پراکنده ، چند مطالعه نشان داده اند که در بیماران دچار BP افزایش بدخیمی در مقایسه با گروه کنترل همسان از نظر سن و جنس وجود ندارد. بیوپسی نواحی پوستی مبتلا در مراحل اولیه نشان دهنده تاول های ساب اپیدرمال می باشد و ارتباط چندانی بین خصوصیات بافت شناسی و شدت ضایعه از نظر کلینیکی وجود ندارد. ضایعات روی پوست به ظاهر سالم به طور کلی ، ارتشاح لکوسیتی دور عروقی با حدودی ائوزینوفیل نشان می دهند ، بالعکس ، بیوپسی های ضایعات ملتهب معمولا ارتشاح غنی ازائوزینوفیل در محل های تشکیل وزیکول و در نواحی دور عروقی نشان می دهند. علاوه بر ائوزینوفیل ها، ضایعات غنی از سلول حاوی تک سلول های هسته ای و نوتروفیل ها نیز هستند. افتراق BP از سایر بیماری های تاولی ساب اپیدر مال توسط مطالعات هیستولوژیک روتین به تنهایی امکانپذیر نیست.
میکروسکوپ ایمونوفلورسانس مستقیم از پوست به ظاهر سالم قبل از ضایعه دار شدن در بیماران مبتلا به BP، رسوبات خطی IgG و/ یا C3 را  در غشای پایه اپیدرم نشان می دهد . سرم حدود ۷۰% این بیماران حاوی اتوآنتی بادی های IgG در گردش است که به غشای پایه اپیدرم پوست طبیعی انسان در میکروسکوپ ایمونوفلورسانس غیر مستقیم متصل می شوند . IgG از حتی درصد بیشتری از بیماران واکنش علیه سمت اپیدرمال پوست شکاف خورده با ۱-M NaCl را نشان می دهد. {یک تست جایگزین میکروسکوپی ایمونوفلورسانس که برای افتراق اتوآنتی بادی های IgG در گردش ضد غشای پایه در بیماران دچار BP از بیماران مبتلا به بیماری های تاولی ساب اپیدرمال مشابه به کار می رود. (ادامه را ملاحضه کنید.)}

پمفیگویید تاولی با وزیکول های سفت و تاول ها روی پایه های کهیری اریتماتو

در BP ، اتوآنتی بادی های در گردش ، پروتئین های ۲۳۰KDa و ۱۸۰KDa مرتبط با همی دسموزوم را در کراتینوسیت های بازال شناسایی می کنند {به ترتیب BPAG2 و BPAG1 }. اتوآنتی بادی های علیه BPAG2 درجا رسوب می کنند ،کمپلمان را فعال می کنند ، سبب دگرانولاسیون ماست سل های درم می شوند و ارتشاح غنی از گرانولوسیت ایجاد می کنند که باعث آسیب بافتی و تشکیل تاول می شود. BP ممکن است ماه ها تا سال ها با دوره های شدید یا بهبودی تداوم یابد. درگیری وسیع ممکن است باعث اروزیون های گسترده و بهم خوردن یکپارچگی پوست شود، ممکن است مرگ دربیماران مسن و یا ناتوان رخ دهد . پایه اصلی درمان گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک است . بیماران با بیماری موضعی یا خفیف گاهی می توانند با گلوکوکورتیکوئید های موضعی به تنهایی کنترل شوند ، بیماران دچار ضایعات وسیع تر به طور کلی به گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک به تنهایی یا همراه با عوامل ایمونوساپرسیو پاسخ می دهند . بیماران معمولا به پردنیزولون (۰/۷۵-۱ mg/kg) روزانه پاسخ می دهند. در برخی موارد آزاتیوپرین (mg/kg 2-2/5 روزانه) ، مایکوفنولات موفتیل (۳۵-۲۰ mg/kg روزانه)، یا سیکلوفسفامید (۲-۱ mg/kg روزانه) درمان های کمکی ضروری هستند.

پمفیگوئید حاملگی

پمفیگوئید حاملگی (PG) که هرپس حاملگی نیز شناخته می شود، یک بیماری تاولی نادر، غیرویروسی و ساب اپیدرمال در حاملگی و پس از زایمان است. PG ممکن است طی هر یک ازتریمسترهای بارداری یا حتی مدت کوتاهی بعد از زایمان تظاهر کند. ضایعات معمولاروی شکم، تنه واندام ها پخش شده اند، ضایعات غشای مخاطی نادر هستند. ضایعات پوستی در این بیماران ممکن است کاملا پلی مورفیک باشند و شامل پاپول ها و پلاک های کهیری ارتیماتوز، و زیکولوپاپول و / یا تاولی مشخص باشند . ضایعات تقریبا همیشه همراه با خارش شدید می باشند . حملات شدید PG بیشتر پس از زایمان ، طی ۴۸-۲۴ ساعت رخ می دهند . PG میل به تکرار در حاملگی های بعدی دارد و طی بارداری های بعدی اغلب زودتر شروع شود . شعله وری کوتاه بیماری ممکن است طی دوره قاعدگی دیده شود و ممکن است در بیمارانی که متعاقباً قرص ضد بارداری خوراکی مصرف می کنند ایجاد شود. گاهی ،شیرخواران مادران مبتلا ضایعات پوستی گذرا نشان می دهند.

بیوپسی از ضایعات پوستی در مراحل اولیه وزیکول های ساب اپیدرمال قطره اشکی را نشان می دهند که در درم پاپیلا همراه با ارتشاح لکوسیتی غنی از ائوزینوفیل تشکیل می شوند. افتراق PG ازسایربیماری های تاولی اپیدرمی توسط میکروسکوپ نوری دشوار است.گرچه، میکروسکوپ ایمونوفلورسانس مستقیم از پوست بیماران PG مشخصه (hallmark) ایمونوپاتولوژیک این اختلال را – رسوبات خطی C3 در غشای پایه اپیدرم – آشکار می کند. این رسوبات در نتیجه فعالسازی کمپلمان توسط اتوآنتی بادی های IgG علیه غشای پایه با تیتر پایین (BPAG2 ضد)، همان پروتئین مرتبط با همی دسموزوم که توسط اتوآنتی بادی ها در بیماران BP هدف قرار می گیرد، ایجاد می شوند – یک بیماری تاولی ساب اپیدرمال که ازنظربالینی، هیستولوژی و ایمونوپاتولوژی مشابه PG است. اهداف درمانی در بیماران مبتلا به PG، جلوگیری از ایجاد ضایعات جدید، رفع خارش شدید و مراقبت ازنظر اروزیون های درمحل های تشکیل تاول است. بسیاری از بیماران نیازمند درمان با دوزهای متوسط گلوکوکورتیکوئیدهای روزانه ( به عبارتی، ۲۰-۴۰ mg پردنیزولون) حداقل در طی دوره ای از درمان بیماری شان هستند. موارد خفیف (یا شعله وری های مختصر ) ممکن است با استفاده دقیق از گلوکوکورتیکوئیدهای موضعی و قوی کنترل شوند. به نظر می رسد نوزادان مادران دچار PG، درخطر افزایش پره ماچوریتی مختصر یا “کوچکی برای سن تولد” قرار دارند. شواهد اخیر مطرح می کند که تفاوتی بین بروز تولدهای زنده بدون عارضه در بیماران PG درمان شده با گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک با گروهی که بیشتر به طور حمایتی درمان شده اند وجود ندارد. اگر گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک تجویز شوند، در خطر ایجاد عدم کفایت برگشت پذیر آدرنال قرار می گیرند.