فصل نهم :واکنش داروها با اکسیژن فشار بالا

واکنش داروها  با اکسیژن فشار بالا         

Drug Interactions with Hyperbaric Oxygenation

* اکسیژن بعنوان دارو           Oxygen as a Drug

زمانی که اکسیژن در فشار بالاتری از یک امسفر استنشاق می شود خودش به عنوان یک دارو تلقی می گردد. با این تعریف اکسیژن دارویی است که می تواند با داروهای دیگر واکنش دهد. این مسئله بسیار مهم است که واکنش های دارویی در شرایط فشار بالاتری از یک امسفر HBO(Hyperbaric Oxygen)  را مد نظر قرار دهیم.

از آنجایی که HBO درمانی نوعی دارو درمانی است می تواند تاثیر داروهای دیگر را کم یا زیاد کند و در چرخه متابولیسم دارویی تغییراتی ایجاد کند و برعکس داروهایی وجود درند که اثر اکسیژن در   فشار بالاتری از یک امسفر HBO را افزایش یا کاهش می دهند بعضی از داروها اثر مسمومیت اکسیژن و بعضی از داروها احتمال مسمومیت اکسیژن را افزایش می دهند.

بسیاری از داروهایی که حتی نسخه نمی خواهند Nonprescription Drug اثرات ناخواسته ای ممکن است بر HBO درمانی داشته باشند ، اثرات  هم افزایی  Agonistic  یا اثرات متضاد  Antagonistic داشته باشند.

 

 داروهای موثر بر سیستم  اعصاب مرکزی         Drugs Affecting the Central Nervous System  CNS)

* داروهای بیهوشی    Anesthetics

در اینجا سعی می کنیم خلاصه ایی از داروهای موثر برHBO درمانی و اثر HBO درمانی بر برخی داروها را توضیح دهیم.

 

 محرکهای مغزی     CNS-  Stimulants 

داروهای محرک سیستم عصبی مرکزی مثل آمفتامین Amphetamines با HBO درمانی واکنش های ناخواسته ایی ایجاد می کنند – ضمنا کافئین Caffeine نیز باعث تسریع مسمومیت مغزی با اکسیژن می شود.

            الکل اتیلیک Ethanol

اتانول یک اثر هم افزایی Synergistic با HBO درمانی دارد و باعث افزایش خواب ( در موش) می شود. اتانل می تواند باعث تسریع در اختلالات فشار گذاری، Compression و  اختلالات  برداشت فشار Decompression گردد ( در افراد تحت درمان با HBO).

اگرچه HBO درمانی برای بیماران با مسمومیت منو اکسید کربن CO هیچ عارضه ای ندارد و هیچ مدرکی که نشان دهد HBO درمانی باعث تسریع متابولیسم اتانول   Sobering Up  می گردد وجود ندارد.

اثر خواب آوری داروهای بیهوشی   Narcotic Analgesic

داروهای خواب آور بطور کلی باعث کاهش Depress  تواتر تنفس و واکنش های مراکز گیرنده دی اکسید کربن  Co2 می گردد که می تواند باعث افزایش فشار جزئی دی اکسید کربن پلاسمایی PaCo2 یا  هایپرکپنی  گردد.

این مسئله باعث کاهش Ph.  خون و افزایش انبساط عروق و افزایش شانس مسمومیت با اکسیژن Oxygen Toxicity می شود. فارماکوکینتیک  Pharmacokinetic دارویی مپریدین Meperidin در سگها در فشار ۱ATA و ۲٫۸ ATA هیچ تفاوتی ندارد و حتی با تنفس هوا در فشار ۶ATA هم تغییری نمیکند ولی آزمایش روی سگ انجام شد و قابل تعمیم Extrapolate به انسان نیست.  اثر مرفین Morphine در افراد تحت درمان با HBO هیچ تغییری نمی کند –

 

 

پنتوباربیتال     Pentobarbital

بیهوشی پنتوباربیتال Pentobarbital Anesthesia در شرایط HBO معکوس Reversal عمل می کند. این پدیده به دو علت ( حدس زده می شود) می تواند رخ دهد. تغییر در Disposition دارو و یا احتمالا تغییر در سطح گیرنده Receptor دارو رخ داده است – که واکنش دارو در بدن موش تغییر کرده است.

با بررسی فارماکو کینتیک  پنتوباربیتال در سگ هایی که تحت شرایط HBO بودند هیچ تاثیری بر پاکسازی پلاسمایی دارو Clearance و حجم توزیع Volume of Distribution و زمان نیمه عمر Elimination half-life نداشته است.

 

اسکوپولامین          Scopolamin

این دارو با اثر آنتی کلی نرژیک Anti-Cholinergic برای درمان بیماری حرکت Motion Sickness استفاده می شود و گاهی بطور همزمان در غواصانی که تحت درمان HBO هستند مصرف می شود.

بیترمن و همکارانش Bitterman Etal در سال ۱۹۹۱ میلادی در موشهایی که در شرایط HBO با فشار ۵ ATA اتمسفر بودند آزمایشاتی کرد که نشان داد که زمان بعد از تشنج اکسیژن هیچ تغییری نکرد ضمن اینکه  عوارض چشمی و قلبی عروقی داروها در اثر مصرف همزمان اسکوپولامین و HBO محتمل است.

واکنش HBO درمانی با بقیه داروها                                                Interaction of HBO Various Drugs      

۱- داروهای ضد میکروب            Antimicrobial

HBO باعث افزایش نفوذ پذیری سد خونی – مغزی Blood Brian Barrier (BBB) می شود.

این خاصیت HBO درمانی در بیماران مننژ یت        Meningitis            احتمال نفوذ آنتی بیوتیکها به مغز را افزایش می دهد و غلت دارو را در مایع مغزی نخاعی ( CSF) افزایش می دهد. Cerebrospinal Fluid و در درمان ؟؟؟ موثر است.

۲- آنتی بیوتیکهای آمینو گلسیکوزیدی          Aminogly Coside Antibiotics

داروی توبرومایسین Tobramycin که یک آمینوگلسیکوزید است  و تحت شرایط HBO تغییری در غلظت آن در CFS ایجاد نمی شود ولی دی اکسید کربن Co2 که بطور اثبات شده ای باعث صدمه به BBB می گردد می توان نسبت غلظت CSF/Blood خون را برای ؟؟؟ مایسین دو برابر کند – اثر جنتامایسین Gentamycin در شرایط HBO هیچ تغییری نمی کند –

۳- سولفامیدها      Sulfonamides

استفاده از سولفونامیدها با HBO باعث افزایش اثر آنتی بیوتیک بصورت سینرژریک Synergic می گردد. اثر تقویت کنندگی HBO درمانی با آنتی بیوتیکها به اثبات رسیده است.

استات مفنامیک اسید Mafnide Acetate که بنام سولفامیلون Sulfamylon یک داروی ضد باکتری برای سوختگیها Burn مصرف  می شود و مکانیزم آن منع کربونیک آنهیدراز  Carbonic Anhydrase است که می تواند باعث تجمع Co2 Retention Co2 گردد که متعاقب آن  باعث گشاد شدن رگها Vasodilatation خواهد شد. لذا مصرف این دارو قبل از HBO درمانی باید متوقف شود.

۴- آنتی نئوپلاستیک      Antineoplastic

اگر سلولهای سرطانی را در شرایط HBO  برای مدت دو ساعت  با فشار ۳ ATA قرار دهیم باعث منع سنتز DNA یا منع میتوز Mitosis در این سلولهای سرطانی می گردد. همزمانی مصرف HBO با آدرینامایسین Adriamycin و HBO درمانی

۸-۹ hr ساعت قبل از HBO می تواند تاثیر دارو را چند برابر کند –

۵ – نیتروژن موستارد Nitrogen Mustard

اگر بعد از HBO درمانی باشد یک اثر هم افزایی Synergism شدید ایجاد می گردد.

 

۶- دوگزو روبیسین      Doxorubicin

اگرچه این دارو بعنوان یک دارو یا منع مطلق مصرف Contraindication برای HBO درمانی محسوب می گردد زیرا شانس مسمومیت قلبی Cardio Toxicity را افزایش می دهد.

 داروهای قلبی عروقی             Cardiovascular Drugs

۱- داروهای مشابه اندرژون     Drug Andromimetic

مسدود کننده های گانگلیون      Ganglion- Blocker

در شرایط HBO تمام داروهای آلفا و بتا  بلاکر Alfa and Beta blocker  تاثیر پذیری شدیدی از خود نشان می دهند. این تاثیر قابل ملاحظه ای در مورد داروهای منع کننده گانگلیون  Ganglionic Blocker را شاهد هستیم. این اثر در مورد داروهای B-Andrenomimetic شبیه تحریک کننده های آندروژنیک  نیز دیده می شود. این داروها باعث کاهش اثر آندروژنیک در مغز CNS و سیستم عصبی مرکزی هستند –

کاهش اثر داروهای محرک قلبی Cardio tropic Effects مثل بلاک کننده های گیرنده های بتا  Beta قلبی                        B-Adrenoblockers Cardio tropic Effects در شرایط HBO تغییر رفتار می دهند – از این رو تقریبا کلیه داروهای قلبی را باید قبل از HBO درمانی قطع کرد و بعد از HBO درمانی مصرف کرد.

۲- دیگوکسین   Digitalis( Digoxin)

در HBO درمانی شواهدی وجود دارد که نشان می دهد دیگوکسین و دیگر  انواع گلیکوزیدهای قلبی Cardiac Glycoside را به شدت کاهش می دهد. البته شواهدی نیز وجود دارد که HBO درمانی باعث کاهش اثر سمیت دیگوکسین بر قلب می شود و در درمان مسمومیت با انها HBO درمانی می تواند کمک کند –

 

۳- داروهای ضد آنژین قلبی        Antianginal Drugs          

در بیماران ایسکمی حاد قلبی AMI)Acute Myocardial Infarction) که  در یک جلسه ۴۰min دقیقه ای با فشار ۱٫۵ ATA اتمسفر همراه با آنتی آنژینال ها قرار می گیرند در حال بررسی جهانی است.

این تلاش ها برای درمان AMI ( ایسکمی قلبی)  و طبقه بندی عملکرد NYHA  در کلاس II و III تحت بررسی است.

HBO درمانی باعث کاهش اثر ; کرونوتروپیک داروهای کلسیم بلاکر مثل نیفیدیپین Nefedipine و حتی پروپرونالول Propranolol در شرایط HBO می شود و باعث ایجاد اثر منفی بر تاثیرات Chronotropic کرونوتروپیک و اینوتروپیک Inotropic  درمانی اثری بر داروهای نیتراتی Depot-Glycerol Trinitrate ندارند –

۴- هپارین        Heparin

مصرف همزمان هپارین  یا هر نوع ماده ضد انعقاد خون Anticoagulant ممنوع است چرا که اثر HBO بر ریه ها می تواند شانس خونریزی ریوی Pulmonary Hemorrhagic رابشدت افزایش می دهد.

اگر چه این تحقیقات روی سگ و با زمان طولانی و فشار نسبتا بالا انجام گرفته و شاید برای انسان قابل تعمیم نیست. ولی اثر داروهای ضد انعقاد را بعنوان یک خطر بالقوه همیشه باید مد نظر داشت. تا بحال در هیچ انسان تحت درمان با HBO خونریزی ریوی دیده نشده است.

 

تاثیر HBO درمانی با داروهای متفرقه                            Interaction of HBO with Miscellaneous Drug

۱- انسولین         Insulin

اصولا در بیماران دیابتی که تحت درمان با HBO قرار می گیرند شانس هیپوکسی گلیسمی Hypoglycemia زیاد می شود و باید دوز ( میزان) داروی آنها را تنظیم  Adjustment  کرد.

۲- لوزارتان       Losartan

این دارو یک مسدود کننده گیرنده های آنژیو تنسین  Angiotensin Receptor Blocker است که باعث کاهش فشار خون می گردد و اثرات آن با شرایط HBO تشدید می گردد ضمن اینکه مانع دفع پروتئین از ادرار  می گردد لذا بیمارانی که دچار پروتئین یوریا Protein Urea هستند کاندید مناسبی برای درمان مکمل با HBO قرار می گرند –

۳-رزر پین و گواناتدین       Reserpine and Guanethidine

این داروها و عوارض ناخواسته ای با HBO دارند و در واقع جز موارد  منع مطلق مصرف Contra in dictate  هستند –

۴-سالسیلات          Salicylate           

اگر چه تحقیق انسانی برای واکنش سالسیلات با HBO روی انسان انجام نشده است ولی تحقیقات روی سگ با فشار ۲٫۸ ATA اتمسفر نشان داد که پاکسازی یا Clearance  دارو در بدن بشدت افزای می یابد و متابولیسم سلولی آن تسریع می شود.

۵- تئوفیلین       Theophylline  اگر چه تحقیقات انجام نگرفته ولی آزمایشات برروی سگ با فشار ۲٫۸ ATA اتمسفر نشان می دهد که HBO هیچ تاثیری بر متابولیسم و فارماکودینامیک تئوفیلین ندارد.

ملاحظات عملی در مصرف داروها در طی HBO درمانی :

Practical Considerations of Drug Administration during HBO Therapy

ملاحظات اثر مکانیکی فشار در درمان با HBO بر روی داروها باید دقیق تر و گسترده تر انجام شود داروهایی که بعنوان داروهای ذخیره     Stock  که در اتاقک های تحت فشار چند نفره است  به دلیل تکرار در فشار گذاری و برداشت فشار باید در یک محفظه مقاوم به فشار Pressure-Proof Container قرار گیرند.

البته فشار بیش از ۳ ATA اتمسفر می تواند باعث منفجر شدن ( آمپول) کوچک Small vial  شود و باید در کپسول خاصی بنام Multidose rubble Top Vial در محفظه HBO نگهداری شوند .

 

 داروهایی که باعث تشدید مسمومیت اکسیژنی می شوند : Drugs that Enhance Oxygen toxicity

استازولامید        Aceta zolamide   

مکانیزم این دارو منع کننده آنزیم کربونیک آنهیدراز  Carbonic Anhydrase Inhibitor است. این دارو از اثر تنگ شدگی عروق Vasoconstriction که توسط اکسیژن ایجاد می شود جلوگیری می کند و باعث افزایش جریان خون در شرایط HBO می گردد. این دارو باعث تسریع و تسهیل Predispose  مسمومیت با اکسیژن در مغز می گردد.

این دارو نباید در فشار بیش از  ۲ ATA استفاده گردد.

دی سولفیرام     Disulfiram

این دارو برای درمان مسمومیت با الکل Alcohol Aversion Therapy کاربرد دارد. به دلیل اینکه در بدن باعث کاهش دی اتیل  دی تیو کربونات  Diethydithiocarbonate  میشود و متعاقبا با کاهش سوپر اکسید  دیس موتاز Super Oxide Dismutase  پتانسیل تسریع در مسمومیت با اکسیژن را در بدن افزایش می دهد.

عصاره تیروئید         Thyroid Extract

در آزمایشات حیوانی هورمون تیروئید باعث تشدید مسمومیت اکسیژنی می شود. افزایش متابولیسم سلولی احتمالا مکانیزم ایجاد تشنج در مسممیت با اکسیژن می گردد.

داروهایی که مانع مسمومیت با اکسیژن می شوند     Drugs that Protect Oxygen Toxicity

این مبحث در فصل ۶ آورده شده و جدولی از داروهایی که مانع مسمومیت مغزی با اکسیژن می شوند و در جدول  ۶٫۶ آورده شده است.

 

داروهای ضد تشنج         Anticonvulsants

فنی تویین  یا دیلانتین و دیازپام که بعنوان ضد تشنج کاربرد دارند در مسمومیت مغزی با اکسیژن هیچ اثری ندارند. باربی تورانها Barbiturate یکسری از داروهای ضد تشنج هستند که احتمالا اثر مسمومیت اکسیژن برمغز و ایجاد صرع Seizure را کم می کنند ولی از عوارض باربیتوراتها کم کردن عمق و شدت  تنفس Respiratory Depressant است.

دیازپام   Diazepam در شرایط غیر از HBO یعنی فشار نرمال یک داروی بسیار موثر در جلوگیری و درمان تشنج است . دوز دیازپام ۵-۱۰mg میلی گرم به ازا هر کیلوگرم وزن بدن است که به آهستگی ازطریق رگ IV تجویز می گردد.

لورازپام Lorazpam هم اثرات کاملا شبیه به دیازپام دارد ولی دوز مصرفی آن یک پنجم دیازپام است.

اگر از فنی توئین Pherytion هم استفاده شده باشد دیگر نمی توان اکسیژن با فشارزیاد و مدت طولانی به مریض داد و مسمومیت CNS می تواند بدون هیچ پیش علامتی از صرع اتفاق بیافتد.

کار بامازپین  Carbamazepine تنها دارویی است که اثبات شده به عنوان داروی پیشگیری کننده از  تشنج و مسمومیت CNS با اکسیزن در شرایط HBO تاثیر دارد در  بیمارانی که مستعد تشنج Epilepsy هستند استفاده میشود .

 

 

مشتقات ارگوت            Ergot Derivative

مشتقات ارگوت که شامل لژراید  Lisuride و کوئین پیرول Quniprole هستند  بطور اثبات شده ای یک عامل ضد تشنج Antagonized Convulsion در آزمایش با موش در شرایط HBO با فشار ۵ ATA اتمسفر هستند.این اثر ضد  تشنجی تقریبا معادل ۵۰% درصد اثرات دیازپام است.

منگنز     Mg- Magnesium

ترکیبات دارای Mg چون بعنوان یک انتی اکسیدان و گشاد کننده عروق Vasodilator عمل می کند و دارای  خاصیت کاهش میزان مسمومیت مغزی CNS با اکسیژن است  . لذا در افرادمستعد به تشنج  یک دوز Single Dose از Mg سولفات به میزان ۱۰ mmol میلی مول می تواند یک نقش حفاظت کنندگی در برابر مسمومیت مغزی با اکسیژن داشته باشد که سه ساعت ۳h قبل از جلسات HBO تجویز می گردد.

فنوتیازین       Phenothiazine

از این خانواده داروها کلوپرومازین Chlorpromazine نقش اثبات شده ای در جلوگیری از تشنج به دلیل مسمومیت مغزی با اکسیژن دارد.

پروپرونالول      Propranolol

کاملا  نشان داده شده است که L-Propranolol  در موش یک اثر حفاظتی قوی در برابر تشنج با اکسیژن دارد.

ویتامین ای        Vitamin – E

از آنجایی که این ویتامین اکسیژن های آزاد رادیکال Free O2 را جذب می کند لذا یک دوز ۴۰۰ mg میلی گرمی از دو روز قبل از درمان با HBO به مریض داده می شود.

 

نتیجه گیری         conclusions

تداخل دارویی با HBO قطعا یک مسئله جدی است که مناسفانه تا بحال تحقیقات اندکی درباره آن شده است و تحقیقات حیوانی در اکثر مواقع قابل تعمیم به انسان نیست. بنابراین مطالعه بر روی فرماکوکینتیک  Pharmacokinetic داروهای رایج برای بیمارانی که باید تحت درمان با HBO باشند باید ادامه یابد تا یک لیست از داروهای منع مصرف Contraindicate و موارد منع مصرف نسبی Relative Contraindicate نوشته شده تا مواردی که به توجه خاص یا احتیاط احتیاج دارند  فعلا نداریم.

مطب شخصی دکتر علی تارات بر اساس الگو گیری از آخرین تکنولوژی های روز دنیا و رعایت استانداردهای جهان در زمینه انواع روشهای رایج تجویز اکسیژن – اوزن طبی در خدمت شما عزیزان است.