بیماری های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)

بیماری های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)

خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  یک پیشنیاز برای بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس) ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)است . هرچند که رخدادهایی که از  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی به یک بیماری التهابی آشکار منجر شود ، هنوز روشن نیستند . تولید و آزاد سازی TNF  بنظر برای این مرحله مهم است، اما نقش دقیق این سیتوکین هنوز معلوم نیست.(۲۰۰۰ Green and flave ) بی شک ، سلولهای T  خود واکنشی نه تنها با بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی همراه هستند بلکه میتوانند مستقیما بیماری ایجاد کنند. آنالیز موشها با دیابت غیر چاقی (NOD) نشان داد که هر دوی سلولهای +CD4 و T وcd8+ برای القای هر دو بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی و التهاب خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  مورد نیاز هستند (Bendelace et al 1987) بطور مشابه ، انتقال T سل های ۱۹۸۴ Mokhtarin et al  MBP reactive ) و حتی به طور دقیق تر سلولهای CD4+T از فنوتیپ TH1 وقتی به موش های ساده انتقال داده می شود . به تنهایی قادر به القای آنسفالیت شدید خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  هستند(۱۹۹۴ Rack et al )

سلولهای T

مقایسه مدلهای مختلف برای بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی التهابی خاص یک ارگان نشان داد که بیماری های التهابی  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی عمدتا توسط سلولهای T از فنوتیپ پیش التهابی TH1 و TH17 القا میشود . فرض بر این است که هر دو سلولهای CD4 و CD8+T و هنچنین سلولهای TH1  و TH17 در بیشتر شرایط دخیل هستند اما نقش دقیق سلولهای CD8+T مشخص نیست . بهترین مثال بررسی شده نقش دقیق سلولهای TH1و TH17 در خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  یک مدل برای مالتیپل اسکروزیس و آنسفالیت آلرژیک تجربی EAE است . در این نوع مدل هر دو سلولهای TH1 و TH17 قادر به میانجیگری بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی (با قدرت و پاتولوژی متفاوت ) هستند (۲۰۰۸ Luger et al ) . بررسی های زیادی در زمینه خصوصیات عملکردی در گذشته برای سلولهای TH1 برای مدلهای بیماری های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  در حیوانات کوچک و برای آنالیز پاسخ های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  در انسانها با بیماری های  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی خاص یک ارگان مانند دیابت خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  (Kolb et al 1995 ) مالتیپل اسکلروزیس (۱۹۹۸Zhang et al 1992 Martin et al  یا پسوریازیس (۱۹۹۴ vollmer et al ، ۱۹۹۹  Austin et al اجرا شده است . آنالیز در مورد پاتولوژی Th17 همانطور که برای ۲۰۰۸ EAE Luger et  al  ) اجرا شده است ، هنوز در حال بررسی است اما پاسخ های ایمنی همراه با نفوذ های لوکوسیت های پلی مورفونوکلئارPMN مانند پسوریازیس بنظر می رسد که به واسطه TH17 باشد(۲۰۰۹Nestle et al ) .

سلولهای B و ایمونوگلوبولین ها

احتمالا بهترین مثال برای بیماری های با واسطه ایمنوگلوبولین ، پمفیگوس ، گاریس است . در بیماران ، این بیماری با التهاب کمی همراه است و بنظر می رسد که مستقیما اتصال ایمنوگلوبولین های خودواکنشی به دسموگلین هایی که اتصال بین کراتینوسستها را تضمین می کند وساطت می کند (۱۹۹۱ Amagai et al  ) در واقع انتقال سرم بیمار و آنتی بادی های منوکلونال علیه دسموگلین III در پوست موش تازه متولد شده می تواند مستقیما آکانتوزیس را القا کند .(۱۹۸۹ Rock et al ) این نقش مهم برای اتصال مستقیم ایمونوگلوبولین ها به ساختار های دسموگلین بیشتر توسط مشاهده در بیماران مبتلا به پمفیگوس ولگاریس که فعالیت بیماری در آنان با سطح سرمی آنتی بادی ارتباط نزدیکی دارد، حمایت شده است (۲۰۰۶ Hertl) این ارتباط نزدیک برای بیماریهای  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی، شامل اریتروماتوس لوپوس یا بولوز پمفیگوئید ، معمولی نیست . برای مقایسه ، بولوز پمفیگوئید یک مورد خاص جالب است . همچنین یک بیماری پوستی ایمنوگلوبوبین با واطیه بولوز است . در یک مقایسه دقیق با پمفیگوس و گاریس ، تظاهرات بالینی پمفیگوئید بولوز نه تنها به رسوب خود آنتی ژنها بلکه به محیط التهابی نیز نیاز داردکه باعث می شود از غشای زیرین جدا شود (۱۹۹۸ Liu et al ) Liu et al 2000) . در نتیجه انتقال سرم خاص یا ایمنو گلوبولین های زیر پوست موش برهنه تازه بدنیا آمده به تنهایی برای ایجاد تاول های کافی نیست و علاوه بر این به فعال شدن آبشار تکمیلی و التهاب که شمال تجدید قوای گرانولوسیت هاست نیاز دارد (۱۹۹۵ Liu et al  )

آسیب بافتی ، سلولهای Th1 و Th17

به نظر می رسد سلولهای Th1 و Th17 با دو نوع مجزا از آسیب بافتی همراه هستند . یک نوع از آسیب بافتی بیشتر با التهاب استریل Th1 شناخته شده است و دیگری با تجمع شدید گرانولوسیتهای پلی مورفونوکلئار (Th17) . پاسخ های استریل Th1/tc1 در لیکن پلان ، بیشتر بیماران با مالتیپل اسکلروزیس یا دیابت های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  دیده شده اند. آنها با ماکروفازهای فعال شده همراه هستند که به نظر می رسد سلولهای اثر گذار از این پاسخ های ایمنی باشند.

سلولهای Th1 و Th17 مانند مارکوفاژها که در محیط آزمایشگاه در حضور IFN-Y تحریک می شوند ،آنها میزان زیادی TNF و رادیکال های اکسیژن NO و دیگر واسطه های التهاب را تولید می کنند (۱۹۹۹ Sternger and Modlin ) بنظر می رسد که سلولهای فعال شده tc1 cd8+ t  با عملکرد های کشنده قوی درگیر باشند (۱۹۹۶ Zinkernagel) در هماهنگی ، این واسطه ها می توانند باعث تخریب شدید بافتی شوند که در نهایت منجر به جبران تشکیل زخم می شود . به دلیل ظرفیت پوست برای احیای آسیب بافی حتی موارد شدید لیکن پلان بدون هیچ ترسی ، در اغلب شرایط درمان می شود . با این وجود آلوپشیای مقاوم ، آنکودیتروفی یا حتی زخم های پوست نرمال ،عوارض جانبی بالقوه هستند.

تحت شرایط دیگر ، سلولهای Th17 بر بیماری های  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی غلبه دارند ، که با یک نفوذ قوی PMN مرتبط است . از جمله :آرتریت روماتوئید (RA) و بسیاری دیگر از انواع بیماری های التهابی روده ، مخصوصا بیماری کرون وجود دارد(۲۰۰۹ Abraham et al ،۲۰۰۹ Kron et al ) بعلاوه هدف قرار دادن زیر واحد p40 از هر دو il-12 و il-23 هنچنین نشان داد که یک درمان موثر برای پسوریازیس است که القا سلولهای il-12 Th1 یا القا و حفظ سلولهای il-23 Th17 با هم عملکرد های موثر ذاتی این دو سیتوکین برای پاتوژنز ایمنی پسوریازیس حیاتی هستند (۲۰۰۷ Krueger cg et al ) در این زمینه سیتوکین های القا شده il-17 و il               -17 نفوذ PMN را تنظیم می کنند و به علاوه ماست سل های رها شده توسط سلولهای TH منجر به احیای قوی PMN از طریق واسطه هایشان می شود. TNF که بیان مولکولهای جسبنده درون عروقی را القا می کنند (۲۰۰۰ Biedermann et al ) 2009 Kneilling et al  و نیز il-8 که مهترین شیموکین جذب کننده PMN است (۲۰۰۰ Biedermann et al  مسیرهای ارتباطی بین سلولهای Th1 و Th17 و ماست سل های هنوز نیاز به تشخیص دارند. بطور جالب توجهی ماست سل ها نه تنها PMN را در طی پاسخ های ایمنی با واسطه TH17/TH1 احیا میکنند ، ماست سلهای فعال شده همچنین در طی تخریب غشای زیرین در پنفیگوئید بلوز با واسطه ایمونو گلوبولین فراوان هستند. انتقال انتخابی آنتی بادی های پمفیگوئید بلوز به درون پوست موش تازه متولد شده تاکید کرد که ماست سلها همچنین برای احیای PMN در پاتوژنز یمفیگوئید بلوز مورد نیاز هستند.(۲۰۰۰  Chen et al) اثر متقابل سلولهای Th2  و سلول T  B در شکل دیده میشود.

تعداد زیادی از بیمارهای خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  با واسطه ایمونوگلوبین هستند. این بیماری های (هومورال) به دو گروه اصلی طبقه بندی می شوند. ایمونو گلوبولین ها می توانند از طریق اتصال مستقیم هدف آنتی ژن آنها ، باعث ایجاد آسیب شوند. این وضعیتی است که در بسیاری دیگر از بیماری های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  بلوز پوست ، مخصوصا پمفیگوس ولگاریس دیده می شود. بعد از آن ایمونوگلوبولین ها به آنتی ژنهای گردشی متصل می شوند و باعث ایجاد آسیب از طریق ته نشینی در طول غشاهای زیرین یا در عروق می شوند . موقعیت اولی در مورد لوپوس (۱۹۹۷ Rubin) و دومی در جایگاه های واسکولیت داده شده است.

بنابراین ، ایمنو گلوبولین ها مسئول همه انواع بیماری های ایجاد شده توسط ایمونوگلوبولین های نوع یک ، دو و سه بر اساس طبقه بندی Coombs& Gell هستند . همانطور که الگوی پاسخ های ایمنی شروع شده با ایمونو گلوبولین ها شدیدا به ایزوتایپ ایمونوگلوبولین ها بستگی دارد ، بیماری ایجاد شده توسط ایمونوگلوبولین ها تنها به آنتی ژنی که تشخیص می دهند ، بستگی ندارد. طیف بالینی بیماری شروع شده توسط طیف های خود آنتی بادی ها از کهیر از راه آسیب بافتی سایتوپاتیک (اثر سایتوپاتیک : تخریب شدن سلولهای لایه ای در محیط کشت سلولهای حیوانی در اثر تکثیر ویروس ها )منجر به سایتوپنیا ،تخریب بافت التهابی در پی ته نشینی ایمونوگلوبولین ها و کمپلکس ها در غشاها تا نکروز شدید ، بع عنوان یک نتیجه از شکستگی حاد عروقی می شود.

سلولهای T  نقش مرکزی نظارتی دارند . اغلب تحت شرایطی که سلول های B توسط سلولهای T خاص آنتی ژن تحریک می شوند شروع به تولید آنتی بادی می کنند. در طی این تحریک سلولهای T یک الگوی متمایز از سیتوکین های کنترل کننده تعویض ایمونوگوبولین را در سلول های B پاسخ دهنده رها می سازد . سیتوکین های خانواده IL-4 TH2 و IL-3 ایزوتوپی را القا می کند که به سمت Ige و ایزوتوپ هایی که به مکمل متصل نمی شوند ، IgE در موش و احتمالا در انسانها ، تغییر می کند. سلولهای TH1 که به نظر می رسد برای سازماندهی دفاع در برابر پاتوژن های درون سلولی و ویروس ها هستند باعث ایجاد ترجیحا ایزوتوپ های induce preferentially complenment binding isotypes  می شوند. یک مثال بدرستی آنالیز شده ، پمفیگوس ولگاریس است ، جایی که بیماران اغلب آنتی بادی های IgG4 در برابر دسموگلین ۳ و پاسخ های غالب Th3  در برابر همان خود انتی ژن را دارند.

القای درمانی تحمل عملی Therapeutic induction of functional tolerance

استراتژیهای درمانی موجود منعکس کننده یک ترکیب از کورتیکوستروئیدها و عامل سرکوب کننده ایمنی است که بیشتر آنها هم روی سلولهای T  و B عمل میکنند. کورتیکوستروئید ها با هدف اولیه کاهش التهاب حاد و کاهش آسیب بافتی مورد استفاده قرار می گیرند . آنها همچنین در مهار پاسخ سلول T و B  کارایی دارند اما عوارض جانبی طولانی مدت بسیار مهم هستند . بنابراین درمانها بمنظور کاهش پاسخ های ایمنی به یک سطح که بطور بهینه واکنش های ایمنی مضر را مهار می کند . کورتیکوستروئیدها را با عوامل سرکوب کننده ایمنی ترکیب می کنند اما هنوز هم امکان دفاع طبیعی در برابر عوامل عفونی فراهم می سازند . چنین درمانهایی یک تعادل شکننده ای ایجاد می کنند که در برخی بیماری ها ی خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  مفید است . مخصوصا نتایج اخیر که هنوز بخوبی کنترل نشده اند و عود بیماری و عفونت های مزمن منجر به عوارض جدید مثل افزایش تناوب اترواسکلروزیس حداقل در برخی گروها ی افراد با ایمنی سرکوب شده می شود این به توسعه استراتژیهای جدید می انجامد .

بزرگترین پیشرفت در حال حاضر با مسدود کردن اعمال ایمنی با ضد آنتی بادیهای TFN anti TNF antibodies بدست آمده است . بنظر می رسد که این کارآمدتر و بهتر تحمل شده نسبت به همه عوامل مهار کننده ایمنی ای که قبلا شرح داده شده است (۱۹۹۶ Feldmann et al ) با این حال درمانهای مبتنی بر ضد آنتی بادی های tnf مانع هر نوع پاسخ ایمنی می شود و بنابراین یک سری خطرات برای بیماران با عفونتهای مزمن و حاد وجود دارد در میان بیماری های خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  پوستی ، پسوریازیس تحت درمان های آنتی TNF  anti TNF Therapies  بهبود یافته است . (۲۰۰۰ Mease et al) این یک اثبات مهم اصل است و امروزه ما میدانیم که این روش درمانی می تواند برای بیماران که از پسوریازیس و ارتریت پسوریازیس و aceodermatitis continua suppurative of Hallopeau رنج می برند بسیار مفید باشد. بعلاوه خنثی سازی tnf ممکن است رویکرد امیدوار کننده برای بیماری های حادی که با تخریب بافت التهابی مثل اولسر آفتوس (زخم کانکر ) یا پیودرما گانگرنوزوم (pyoderma gangraenosum) یک درماتوز نوتروفیلیک غیر عفونی و التهابی اولسراتیو پوستی می باشد که معمولا با پوسچول شروع می شود و به سرعت پیشرفت کرده و به زخم دردناک با حاشیه بنفش رنگ تبدیل می شود . همراه است ، باشد علاوه بر این آنتی بادی های زیر واحد p40  از هر دو il-12 و il-23  هم اکنون در دسترس هستند و با موفقیت در پسوریازیس مورد استفاده قرار گرفته اند(۲۰۰۷ Krueger GCet al  ) که احتمالا Th1 و Th17 با واسطه بیماری خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)   ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)را هدف قرار می دهند . با این حال ما باید در نظر داشته باشیم که دیگر درمان های بسیار موثر کمتر تهاجمی و ارزانتر برای پسوریازیس در دسترس هستند.

جذب ایمنو گلوبولین های مضر یک روش منطقی است که از پلاسموفرزیس (نوعی روش درمانی که با تعویض پلاسمای خون فرد بیمار انجام می شود. ) بدست آمده است . یک مشکل این است که در واکنشهای ایمنی دیر عمل می کند و سلولهای B به تولید ایمونوگلوبولین های بیماری زا ادامه می دهند.

تلاشهای زیادی برای توسعه ایمونوتراپی های بر اساس سلول های T صورت گرفته است . آنها ممکن است هم بر سلولهای ارائه کننده آنتی ژن ، هم بر همکار تحریک یا مستقیما بر سلولهای T تاثیر بگذارند. امروزه استراتژی های تعدیل کننده همکار تحریک سلول های T از طریق CD28/CTLA4 و LAF2/LFA3  بنظر می رسد که یک روش امیدوارکننده برای تغییر دادن پاسخ های سلول T خودواکنشی باشد (۲۰۰۳ Krueger and Ellis 2000 Abrams et al ) یکی دیگر از احتمالات تصحیح تولید سیتوکین مضر توسط سلول های هلی T ویژه است . سه مکانیسم تحت بررسی هستند : القای سلولهای Tr تنظیمی که قادر به مهار پاسخ های ایمنی در یک روش خاص آنتی ژن هستند.دوم ، انحراف پاسخ های Th1 و Th17 مضر به یک واکنش Th2 محافظ یا واکنش های treg است . در حالیکه بنظر می رسد رسیدن به مورد دوم سخت باشد. مثل یک رویکرد که با واکنش های Th2 همراه بود. واکنشهای Th2 در مقایسه با سلولهای Treg زمانی که شروع می شوند یک تمایل به تداوم و ایجاد یک حافظه Th2 ضد التهابی دارند (۲۰۰۱ Biedermann et al ) در واقع اولین مطالعه صورت گرفته روی بیماران پسوریازیس نشان داد که il4 تراپی یک استراتژی درمانی بسیار موثر برای بیماریهای خود ایمنی ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)  است(۲۰۰۳  Ghoreschi et al  ) سومی عکس این است جهت دهی مجدد واکنش های مضر Th2 به یک فنوتیپ Th17 یک رویکرد که ممکن است مورد علاقه بیماری های با واسطه igE باشد.

این روش های مبتنی بر سلول T  خاص آنتی ژن هنوز در مراحل آزمایش بالینی اولیه هستند و حتی اگر برای درمانهای حاد مناسب نباشند مطالعات اولیه نشان داده که روش بسیار امیدوار کننده ای است (۲۰۰۳ Ghoreschi et al ) روشهای واکسیناسیون از اهمیت ویژه ای برخودارند همانطور که آنها یک سری از مشکلات عمده در ارتباط با سایر درمان های دیگر ایجاد می کنند . دو وجه مهم این موارد : این درمانها برای ساختار آنتی ژن مورد هدف ، بسیار خاص هستند و بنابراین نباید با دیگر واکنش های ایمنی مورد نیاز از نظر فیزیولوژیکی ، ترکیب شوند (۱۹۹۶ Rocken et al) دیگری این است که آنها جایگاهی را مورد هدف قرار می دهند که در آن واکنش های سلول T از ذاتی به واکنش ایمنی تطبیقی برگردانده شده است و بنابراین باید طولانی مدت محافظت شود.

   psoriasis

 علت : پسوریازیس نوعی بیماری  خودایمن ( پسوریازیس ، سندرم خستگی مزمن ، ام اس)ی و سیستمیک است که به نام بیماری صدف یا صدفک نیز شناخته میشود. در این بیماری تظاهرات پوستی بصورت پوسته ریزی فلسی ، خارش ، قرمزی و التهاب ، ضخامت پوستی و گاهی با تغییر رنگ پوست منطقه می باشد و در هر نقطه ای از بدن از سرتا پا و با گستردگی متفاوت و معمولا بعد از یک استرس شدید در بیمار نمایان یا تشدید می گردد.

بیماری پسوریازیس زاینده سه عامل است:

• عوامل محیطی (Environmental) که بسیار گسترده هستند و شامل آلاینده های محیطی ، آب آشامیدنی ، غذای فست فود ، مشروبات الکلی ، سیگار ، مواد مخدر ، گرده گیاهان و حتی طول و عرض جغرافیایی می باشند.
• عوامل عفونی (Infection) در بسیاری از موارد بیماری پسوریازیس بعد از عوامل عفونی ویروسی ، قارچی و باکتریایی خود را نشان می دهند که علت آن در دست تحقیق است.
• عوامل ژنتیکی (Genetics) پسوریازیس مانند بسیاری از بیماری ها ریشه ژنتیکی دارد و با HLA-cw6 میتوان آن را تشخیص داد لذا احتمال درگیری فرزندان بیمار پسوریازیس با ضریب ۲۵% وجود دارد.

از آنجایی که عوامل بسیار متعددی روی این بیماری موثر هستند بصورت ذاتی این بیماری گاهی بهتر و گاهی بدتر میشود.