گولنار تاسچی بوزباس و عمر فاروک سندور
دپارتمان پزشکی و توانبخشی، دانشکده پزشکی دانشگاه عدنان مندرس، آیدین، ترکیه
نویسنده مسئول: گولنار تاسچی بوزباس، دپارتمان پزشکی و توانبخشی، دانشکده پزشکی دانشگاه عدنان مندرس، آیدین، ترکیه، شماره تلفن:۰۰۹۰-۵۰۵-۸۳۱۳۲۲۴
تاریخ انتشار: ۱۶ مه ۲۰۱۶
کپی‌رایت: ۲۰۱۶، بوزباس و همکاران. این مقاله یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت قوانین Creative Commons Attribution License منتشر شده و با رضایت نویسنده مسئول، اجازه استفاده نامحدود، توزیع و تکثیر آن به هر نحوی را می‌دهد.
چکیده
آرتریت روماتوئید یک اختلال خودایمنی است که به تخریب پیش‌رونده و ناتوانی مفصلی می‌انجامد. روش‌ها و عوامل مختلفی برای درمان بیماری به کار رفته است. با این حال از آنجایی که ممکن است این روش‌ها تاثیر کافی نداشته باشند یا به مشکلات جدی دیگری ختم شوند، جستجو برای درمان‌های جدید همچنان ادامه دارد. اوزون یک درمان تکمیلی است که سال‌های زیادی در درمان اختلالات گردش خون، سرطان، بیماری‌های التهابی و بیماری‌های مختلف متابولیک موثر واقع شده و البته اثر ضد پیری آن هم به ثبت رسیده است. این اثر را می‌توان در فعالسازی سیستم دفاعی آنتی‌اکسیدانی، بهبود گردش خون، ارائه اکسیژن و در نهایت ممانعت از آزادسازی سایتوکاین‌ها در آتریت روماتوئید مشاهده کرد. اما برای استفاده از اوزون در انسان‌ها به مطالعات بیشتری نیاز است.
کلمات کلیدی: آرتریت روماتوئید، اوزون، سایتوکاین، آنتی‌اکسیدان، استرس اکسیداتیو
مقدمه
اوزون یک گاز است که از سه اتم اکسیژن تشکیل شده. درمان پزشکی اوزون یک روش درمانی تکمیلی است که در آن ترکیب اوزون – اکسیژن (با نسبت ۰.۵ تا ۵ درصد اوزون و ۹۵-۹۹.۵ درصد اکسیژن) مشتق از ژنراتور اکسیژن به کار می‌رود. اوزون که اولین بار در سال ۱۸۴۰ کشف شد، از اوایل دهه اول ۱۹۰۰ به به قصد درمان و روش‌‌های درمانی مورد استفاده قرار گرفت. اوزون سال‌های متوالی در درمان اختلالات گردش خون، سرطان، بیماری‌های التهابی، بیماری‌های متابولیک مختلف و به عنوان یک عامل ضد پیری با موفقیت به کار گرفته شد. چنین بیان شده که اوزون به عنوان یک عامل ضد التهابی، ضد میکروبی، ضد هایپوکسی و تنظیم‌کننده ایمنی فعالیت می‌کند (۱). استرس اکسیداتیو خفیف به دنبال استفاده از اوزون مشخص می‌شود اما هیچ سمیتی برای آن به ثبت نرسیده است (۲).
آرتریت روماتوئید (RA) یک بیماری التهابی و مزمن است که حدود ۱ درصد افراد را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری ابتدا روی مفاصل کوچک و با الگوی متقارن همراه با تخریب پیش‌رونده مفاصل تاثیر می‌گذارد اما تظاهر سیستمیک و خارج مفصلی هم برای آن ممکن خواهد بود. با رشد و پیشرفت بیماری، تخریب غیرقابل‌بازگشت التهاب مشاهده می‌شود و این آسیب سبب ناتوانی چشمگیر فرد خواهد شد. هدف درمان RA، کاهش التهاب و کاهش پیشرفت آسیب خواهد بود. داروهای تغییردهنده ضد روماتوئیدی (DMARDها) مربوط به بیماری‌های بیولوژیک و غیربیولوژیک زیادی برای درمان RA به کار رفته‌اند (۳). درمان RA همچنان یکی از اصلی‌ترین مشکلات موجود در روماتولوژی مدرن است زیرا که در بسیاری از موارد، بهترین تلاش‌های درمانی هم به نتایج مطلوب نمی‌رسند و مشکلات و عوارض جانبی متعددی همراه با درمان‌ها به وجود می‌آید (۴). بنابراین جستجو برای درمان‌های جدید تا به امروز ادامه داشته است. توجه به اوزون در درمان RA در سال‌های اخیر بیش از پیش بوده و مطالعات زیادی در این زمینه انجام شده است.
اوزون در آرتریت روماتوئید چگونه تاثیر می‌گذارد؟
تاثیر بر سایتوکاین‌ها
اوزون بعد از مصرف در پلاسما و اپی‌تلیوم به H2O2 و آلدئیدهایی مثل ۴-hydroksi-2E-nonenal (4-HNE) تبدیل می‌شود. H2O2 در پلاسما تفاوت ۱۰ درصدی در گرادیان بین پلاسما و نواحی داخل‌سلولی سلول‌ها ایجاد می‌کند (۵). استرس اکسیداتیو خفیف که به دنبال افزایش H2O2 در مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها ایجاد می‌شود، فاکتور هسته‌ای ۲ مرتبط با اریتروئید (Nrf2) را فعال می‌کند: این فاکتور در واقع یک عامل رونویسی هسته‌ای محافظت‌کننده سلولی محسوب می‌شود. Nrf2 سبب سرکوب فعالسازی فاکتور هسته‌ای kB (NF-γB) می‌شود.
NF-γB نقش مهمی در ترشح سایتوکاین‌های پیش‌التهابی مثل اینترلوکین ۸ و اینترفرون گاما ایفا می‌کند و سبب سرکوب آزادسازی این سایتوکاین‌ها می‌شود (۲، ۶). طی هر جلسه درمانی اوزون، این تنظیم ایمنی در حدود ۴ درصد لنفوسیت‌ها و مونوسیت‌های خونی رخ می‌دهد و این سلول‌ها را در معرض اوزون خارج‌تنی قرار می‌دهد (۷). سطوح سایتوکاینی در بیماری‌های مختلف خود ایمنی به دنبال تجویز اوزون کاهش می‌یابد (۳، ۸، ۱۱). چنین مشخص شده که اوزون سبب کاهش سایتوکاین‌هایی مثل اینترلوکین ۱ و فاکتور نکروز توموری آلفا (TNF α) مربوط به سرم، هموژنات‌های طحالی و مایع سینوویال در آرتریت روماتوئید می‌شود (۴، ۹).
تاثیر آنتی‌اکسیدان‌ها
لکوسیت‌های چندهسته‌ای (PMNها) در مایع سینوویال بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید افزایش می‌یابند. گونه‌های واکنشی اکسیژن (ROS) که در PMNها مشخص می‌شوند، حین فاگوسیتوز ساختار اسید هیالورونیک، پروتئوگلیکان‌ها و کلاژن را تخریب می‌کنند (۱۲). در نتیجه ROS به آسیب غضروفی منتهی خواهد شد (۲). آنتی‌اکسیدان‌هایی مثل GSH پراکسیداز، SOD و کاتالاز نقش مهمی در کاهش ROS ایفا می‌کنند.
محققین متعددی عنوان کرده‌اند که سیستم‌های آنتی‌اکسیدانی غیر آنزیمی و یا آنزیمی در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید دچار اختلال می‌شود و به همین دلیل استرس اکسیدان‌ها می‌توانند اثر منفی خود را ایجاد کنند (۱۳، ۱۴). این بیماران به واسطه سیستم دفاعی ضعیف از نظر آنتی‌اکسیدانی، نسبت به پراکسیداسیون لیپیدها حساس هستند (۱۵). در نتیجه استرس اکسیداتیو نقش مهمی در پاتوژنز آرتریت روماتوئید ایفا می‌کند (۱۲).
دوزهای بالای ۴-HNE که یک محصول دیگر متابولیسم اوزون محسوب می‌شود، برای ارگانیسم اثر سمی به همراه دارد. به این دلیل این ماده به سرعت سم‌زدایی، رقیق‌سازی و دفع می‌شود (۱۶). در سطوح تحت‌میکرومولی و پیکرومولی، ۴-HNE می‌تواند به عنوان یک مولکول سیگنالینگ عمل کرده و سنتز لیگاز سیستئین جی- گلوتاماز، جی – گلوتامیل ترانسفراز، جی – گلوتامیل ترانسپپتیداز، پروتئین‌های شوک گرمایی ۷۰ (HSP-70)، هم‌اکسیژناز – ۱ (HO-1) و آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان مثل سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، GSH پراکسیداز، کاتالاز و گلوکوز ۶ فسفات دهیدروژناز را فعال می‌کند (۱۷).
یک روش دیگر برای افزایش آنتی‌اکسیدان‌ها بعد از تجویز اوزون از طریق Nrf2 است. Nrf2 معمولا درون سیتوزول به صورت کمپلکس با پروتئین Keap-1 حضور دارد. به دنبال استرس اکسیداتیو خفیف ناشی از اوزون، Nrf2 از این کمپلکس آزاد و به درون هسته منتقل می‌شود. Nrf2 یک کمپلکس جدید از پروتئین Maf ایجاد می‌کند و نهایتا سبب القای رونویسی آنتی‌اکسیدان‌ها مختلف و آنزیم‌های سم‌زدای فاز ۲ می‌شود (۲). این مرحله از التهاب مزمن بیماری‌هایی مثل RA جلوگیری می‌کند و این مسئله در واقع بخشی از مکانیسم عمل استرس اکسیداتیو خواهد بود (۱۸).
باید توجه داشت که اوزون پزشکی یک تنظیم‌کننده زیستی است و با مکانیسم اکسیداتیو قبل از تنظیم یا بعد از آن در مقابل استرس اکسیداتیو مزمن، عمل محافظتی خود را ایجاد می‌کند (۹). افزایش آنتی‌اکسیدان‌ها از التهاب مزمن بیماری‌هایی مثل آرتریت روماتوئید جلوگیری می‌کند و در این قسمت، استرس اکسیداتیو نقش مهمی را ایفا می‌کند (۱۸).
نشان داده شده که SOD یک آنتی‌اکسیدان با عمل ضد نیتروتیروزین است و التهاب مفاصل در آتریت روماتوئید را کاهش می‌دهد (۱۹). مطالعات تجربی مختلف نشان داده‌اند که تجویز کنترل‌شده اوزون می‌تواند وضعیت پیش‌تنظیمی اکسیداتیو اوزون یا سازگاری به استرس اکسیداتیو را به همراه داشته باشد و از آسیب ناشی از ROS جلوگیری کند (۲۰ تا ۲۲). ظرفیت آنتی‌اکسیدانی پلاسما نباید بیشتر از ۲۵ درصد باشد و به این صورت می‌توان از تاثیرات سمی جلوگیری کرد (۲).
تاثیرات بر یافته‌های بالینی و هیستوپاتولوژیک
وایلانت و همکاران نشان داده‌اند که شاخص آرتریت در گروه مبتلا به RA درمان‌شده با ۲۰ میکروگرم بر میلی‌لیتر اوزون در قیاس با گروه درمان‌نشده مبتلا به RA، کاهش داشته است. در این مطالعه، اوزون ۳ بار در هفته و مجموعا ۱۰ بار تجویز و تاثیر بالینی آن بعد از ۴ بار مصرف مشاهده شد (۹). چن و همکاران موفق شدند با استفاده از ۴۰ میکروگرم بر میلی‌لیتر اوزون، بهبود آرتریت را ثبت کنند (۴).
بهبود اوزون نه تنها در یافته‌های بالینی مشاهده شد بلکه یافته‌های هیستوپاتولوژیک هم تغییرات مثبتی را نشان داد. نشان داده شده که آنژیوبلاست‌ها و مویرگ‌های جدید در غشای سینوویال بیماران مبتلا به RA که درمان اوزون را دریافت کردند، دچار تکثیر شده است (۹). به علاوه تجویز اوزون ۵ درصدی برای کشت سلول‌های فیبروبلاست سینوویال در بیماران مبتلا به RA سبب کاهش التهاب شده است (۸).
اینترلوکین ۱۷ سبب فعالسازی لیگاند فاکتور کاپا بتای هسته‌ای (RANKL) می‌شود و این مسئله به فعالسازی NF-γB منجر شده و در آرتریت روماتوئید تمایز استئوکلاست‌ها را به همراه دارد. استئوکلاست‌ها هم نقش مهمی را در تکامل زخم بیماران RA ایفا می‌کنند (۲۳). Nrf2 که با تجویز اوزون افزایش می‌یابد می‌تواند از زخم‌های موجود در بیماران RA جلوگیری کند و این جلوگیری به واسطه سرکوب فعالیت NF-γB صورت می‌گیرد. به علاوه اوزون می‌تواند در جلوگیری از استئوپروز سیستمیک RA جلوگیری کند (۲، ۲۴).
مطالعات مربوط به درمان اوزون بسیار محدود است و ما به مطالعات بیشتری در زمینه تجویز اوزون نیاز داریم.
دوز درمانی در آرتریت روماتوئید
پاسخ ارگانیسم به اوزون وابسته به دوز است. به منظور رسیدن به اثر تحریکی و سرکوب‌گری، دوز انتخابی با توجه به بار اکسیداتیو و ظرفیت آنتی‌اکسیدانی بافت تجویز می‌شود. پنجره درمانی برای اوزون بین ۱۰ تا ۸۰ میکروگرم بر میلی‌لیتر است (۲). تجویز دوزهای پایین‌تر از دوز ضروری، پاسخ مطلوب به همراه ندارد و در دوزهای غیرضروری بالاتر از حد مجاز هم سبب تغییر در کربوهیدرات‌ها، آنزیم‌ها، DNA و RNA می‌شود زیرا که ظرفیت آنتی‌اکسیدانی رعایت نشده است. غلظت پایین‌تر از ۱۰ میلی‌گرم اوزون در اغلب موارد با آنتی‌اکسیدان‌های محلول در آب خنثی می‌شود و به همین دلیل هیچ اثر بیولوژیکی به همراه ندارد (۱۷).
چن و همکاران نشان دادند که تشدید آرتریت در دوز ۵۰ میکروگرم بر لیتر اوزون ایجاد می‌شود و بهترین اثر این درمان در دوز ۴۰ میکروگرم بر میلی‌لیتر بوده است (۴). در یک مطالعه دیگر بعد از تجویز اوزون داخل‌مفصلی با دوز ۲۰ میلی‌گرم بر میلی‌لیتر، شاخص آرتریت بهبود یافت (۹). اوزون بیشتر از طریق اتوهموتراپی، تجویز داخل مفصلی و داخل رکتال به بیمار داده می‌شود (۴، ۹).
آسیب به اریتروسیت یا دیگر سلول‌ها وجود ندارد، همولیز ناچیز است (از ۰.۴ تا ۱.۲ درصد) و نشت پتاسیم و مت‌هموگلوبین طبیعی می‌ماند (۲۵). همچنین هیچ اثر سمی مشاهده نشده است (۴، ۹، ۱۹ تا ۲۱، ۲۶).
در نتیجه اوزون یک درمان مکمل اثربخش و قابل‌اطمینان است و می‌توان از آن در درمان RA استفاده کرد. اما هنوز به طور دقیق مشخص نیست که آیا استفاده از اوزون به تنهایی می‌تواند سبب درمان RA شود یا نه. با این حال نیاز به DMARD یا وقوع عود بیماری را می‌توان با اوزون کاهش داد. بعد از تشخیص آرتریت روماتوئید، می‌توان از اوزون به صورت درمان حمایتی کمک گرفت.
References
______________
۱. Bocci VA (2006) Scientific and medical aspects of ozone therapy. State of the art. Arch Med Res 37: 425-435.
۲. Sagai M, Bocci V (2011) Mechanisms of Action Involved in Ozone Therapy: Is healing induced via a mild oxidative stress? Med Gas Res 1: 29.
۳. Firestein GS (2005) Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, Kelley’s Textbook of Rheumatology. (7th edn), W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 996-1042.
۴. Chen H, Yu B, Lu C, Lin Q (2013) The effect of intra-articular injection of different concentrations of ozone on the level of TNF-a, TNF-R1, and TNF-R2 in rats with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 33: 1223-1227.
۵. Bocci V, Aldinucci C (2005) The use of hydrogen peroxide as a medical drug. Riv Ital Ossigeno-Ozonoter 4: 30-39.
۶. Magyari L, Varszegi D, Kovesdi E, Sarlos P, Farago B, et al. (2014) Interleukins and interleukin receptors in rheumatoid arthritis: Research, diagnostics and clinical implications World J Orthop 5: 516-536.
۷. Bocci V, Borrelli E, Valacchi G, Luzzi E (1999) Quasi-total-body exposure to an oxygen-ozone mixture in a sauna cabin. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 80: 549-554.
۸. Chang J, Lu HS, Chang YF, Wang D (2005) Ameliorative effect of ozone on cytokine production in mice injected with human rheumatoid arthritis synovial fibroblast cells. Rheumatol Int 26: 142-151.
۹. Vaillant JD, Fraga A, Díaz MT, Mallok A, Viebahn-Hänsler R, et al. (2013) Ozone oxidative postconditioning ameliorates joint damage and decreases proinflammatory cytokine levels and oxidative stress in PG/PS-induced arthritis in rats. Eur J Pharmacol 15: 318-324.
۱۰. Cho HY, Morgan DL, Bauer AK, Kleeberger SR (2007) Signal transduction pathways of tumor necrosis factor–mediated lung injury induced by ozone in mice. Am J Respir Crit Care Med 175: 829-839.
۱۱. Fakhrzadeh L, Laskin JD, Laskin DL (2004) Ozone-induced production of nitric oxide and TNF-alpha and tissue injury are dependent on NF-kappaB p50. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 287: L279-285.
۱۲. Hitchon CA, El-Gabalawy HS (2004) Oxidation in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 6: 265-278.
۱۳. Karatas F, Ozates I, Canatan H, Halifeoglu I, Karatepe M, et al. (2003) Antioxidant status & lipid peroxidation in patients with rheumatoid arthritis. Indian J Med Res 118: 178-181.
۱۴. Sarban S, Kocyigit A, Yazar M, Isikan UE (2005) Plasma total antioxidant capacity, lipid peroxidation, and erythrocyte antioxidant enzyme activities in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Biochem 38: 981-986.
۱۵. Gambhir JK, Lali P, Jain AK (1997) Correlation between blood antioxidant levels and lipid peroxidation in rheumatoid arthritis. Clin Biochem 30: 351-355.
۱۶. Bocci VA, Zanardi I, Travagli V (2011) Ozone acting on human blood yields a hormetic dose-response relationship. J Transl Med 9: 66.
۱۷. Bocci V, Zanardi I, Travagli V (2011) Ozone: a new therapeutic agent in vascular diseases. Am J Cardiovasc Drugs 11: 73-82.
۱۸. Nabil Mawsouf M, Maha El-Sawalhi M, Martínez-Sánchez G, Hebatalla Darwish A, Amira Shaheen A (2011) Effect of ozone therapy on redox status in experimentally induced arthritis. Revista Española de Ozonoterapia 1: 32-43.
۱۹. Salvemini D, Mazzon E, Dugo L, Serraino I, De Sarro A, et al. (2001) Amelioration of joint disease in a rat model of collagen-induced arthritis by M40403, a superoxide dismutase mimetic. Arthritis Rheum 44: 2909-2921.
۲۰. Ajamieh HH, Menéndez S, Martínez-Sánchez G, Candelario-Jalil E, Re L, et al. (2004) Effects of ozone oxidative preconditioning on nitric oxide generation and cellularredox balance in a rat model of hepatic ischaemia-reperfusion. Liver Int 24: 55-62.
۲۱. Borrego A, Zamora ZB, González R, Romay C, Menéndez S, et al. (2004) Protection by ozone preconditioning is mediated by the antioxidant system in cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. Mediators Inflamm 13: 13-19.
۲۲. Calunga JL, Zamora ZB, Borrego A, Río Sd, Barber E, et al. (2005) Ozone therapy on rats submitted to subtotal nephrectomy: role of antioxidant system. Mediators Inflamm 31: 221-227.
۲۳. Baum R, Gravallese EM (2014) Impact of inflammation on the osteoblast in rheumatic diseases. Curr Osteoporos Rep 12: 9-16.
۲۴. Bozbas GT, Kilimci FS, Yilmaz M, Gurer G, Demirci B The Effect of Ozone on Bone Strenght in Animal Model of Rheumatoid Arthritis. Turk J Osteoporos.
۲۵. Travagli V, Zanardi I, Silvietti A, Bocci V (2007) A physicochemical investigation on the effects of ozone on blood. Int J Biol Macromol 41: 504-511.
۲۶. Erken HA, Genc O, Erken G, Ayada C, Gundogdu G, et al. (2015) Ozone partially prevents diabetic neuropathy in rats. Exp Clin Endocrinol Diabetes 123: 101-105.
<