پسوریازیس درمان نشده باروری مردان را مختل می کند : یک مطالعه موردی-شاهدی

مقدمه

پسوریازیس یک بیماری پوستی شایع، مزمن و عودکننده است که در حال حاضر به عنوان یک بیماری التهابی با واسطه ایمنی در نظر گرفته می شود. بیماری‌های التهابی با واسطه ایمنی گروهی از بیماری‌های چندعاملی از جمله بیماری‌های التهابی روده و آرتریت روماتوئید در میان بیماران هستند که با مسیرهای مولکولی مشترک منجر به التهاب سیستمیک مشخص می‌شوند که ممکن است باعث آسیب اندام و افزایش عوارض و/یا مرگ‌ومیر شود. چندین مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری های التهابی ناشی از سیستم ایمنی، از جمله پسوریازیس، در مقایسه با جمعیت عمومی، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به بیماری های همراه مانند بیماری های قلبی عروقی، سندرم متابولیک، دیابت و بیماری کبد چرب غیر الکلی هستند. شواهد اخیر نشان می دهد که وضعیت سیستمیک التهاب نیز ممکن است باروری مردان را مختل کند. TNF-α، یک سیتوکین است که نقش مهمی در پاتوژنز پسوریازیس ایفا می کند و توسط ژرم سل ها تولید می شود و نقش مهمی در تنظیم اسپرماتوژنز دارد. مطالعات اخیر نشان داده است که سطح TNF-α معمولاً در پلاسمای منی تحت شرایط فیزیولوژیکی پایین است، اما تمایل به افزایش در شرایط التهابی و عفونی دارد و با از دست دادن قابل توجهی از یکپارچگی عملکردی و ژنومی اسپرم همراه است. افزایش سطح سایر سایتوکاین‌های Th1 مانند IFN-γ نیز در پلاسمای منی بیماران مبتلا به این بیماری‌ها مشاهده شده است. همچنین نقش التهاب در ایجاد هیپوگنادیسم اولیه و ثانویه نیز گزارش شده است. در واقع، کاهش قابل توجهی در سطح سرمی تستوسترون در طول التهاب سیستمیک تشخیص داده شده است و به نظر می رسد که به دلیل اثر مهاری فرآیند التهابی روی سلول های لیدیگ باشد. علاوه بر این، چندین سایتوکین پیش التهابی، مانند TNF-α، IL-6 و IL-1، نقش اصلی را در مهار محور تولید مثل عمدتاً از طریق مهار شدید هیپوتالاموس-هیپوفیز- گناد ایفا می کنند.  تاکنون، اطلاعات در دسترس در مورد تأثیر التهاب بر باروری بیماران پسوریازیس مرد ناچیز بوده است. هدف از این مطالعه ارزیابی عملکرد غدد جنسی در بیماران مرد مبتلا به پسوریازیس با پیاده سازی دانش ما در مورد باروری در این افراد بوده است. این ارزیابی بر اساس بررسی های هورمونی، سمینال (مایع منی ) و سونوگرافی انجام شده است.

روش‌ها

۵۰ بیمار مبتلا به پسوریازیس و ۵۰ کیس کنترل که کرایتریای ورود به مطالعه را داشتند وارد مطالعه شدند ضمن اینکه یک رضایت نامه آگاهانه را امضا کردند. بررسی سطوح سرمی تستستروی و استرادیول E2 و LH و FSH و SHBG بررسی شد. سونوگرافی از بیضه ها و غدد فرعی برون ریز به عمل آمد و بیماران با حجم تستیکولار کمتر از ۱۲ میلی لیتر و FSH بالای ۸ و کشت مثبت مایع منی از مطالعه خارج شدند و اطلاعات باقی مانده ارزیابی شد.

نتایج

۵۰ بیمار با میانگین سنی ۴/۸ ± ۰/۳۴ سال معیارهای ورود را داشتند و در مطالعه ما وارد شدند. یک بیمار پس از ورود به دنبال تشخیص عفونت مایع منی از مطالعه خارج شد. میانگین BMI 8/3 ± ۹/۲۵ بود. میانگین طول مدت بیماری ۱۰.۶ ± ۱۵.۸ سال و میانگین نمره PASI در زمان ثبت نام ۵.۵ ± ۸.۰ بود. دو بیمار مبتلا به آرتریت پسوریاتیک بودند و ۲ بیمار اختلال نعوظ را گزارش کردند. ۵۰ فرد سالم که از نظر سن و BMI همسان بودند نیز به عنوان گروه کنترل وارد مطالعه شدند (جدول ۱). پارامترهای هورمونی و منی و میانگین سطوح هورمونی در جدول ۱ گزارش شده است. تستوسترون و گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) در بیماران مبتلا به پسوریازیس در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی کاهش یافته گزارش شد. سطوح بالاتر استرادیول (E2) نیز در بیماران پسوریازیس گزارش شده است. هیچ تفاوتی بین دو گروه در سطح هورمون محرک فولیکول و هورمون لوتئینه کننده مشاهده نشد. پارامترهای منی نیز در جدول ۱ گزارش شده است. تعداد کل اسپرم، تحرک اسپرم و درصد اسپرم‌های با مورفولوژی طبیعی در بیماران نسبت به گروه شاهد کاهش معنی‌داری داشت. ۲۵ نفر از ۵۰ بیمار (۵۰%) ۱ یا چند پارامتر منی را زیر حد مرجع پایین (زیر صدک ۵ منابع WHO) نشان دادند. سطوح گیرنده فعال کننده پلاسمینوژن نوع اوروکیناز محلول (suPAR) در بیماران به طور قابل توجهی در مقایسه با گروه شاهد افزایش یافته بود و بالاتر از حد مرجع بود. یافته های سونوگرافیک حاکی از التهاب غدد برون ریز جانبی، در ۳۵/۵۰ بیمار مبتلا به پسوریازیس بود و در هیچ یک از افراد سالم مشاهده نشد. میانگین حجم بیضه و پروستات در ۲ گروه تفاوت معنی داری نداشت (به ترتیب ۴.۳ ± ۱۷.۱ میلی لیتر در بیماران در مقابل ۳.۴ ± ۱۸.۶ میلی لیتر در گروه شاهد و ۲۶.۳ ± ۳.۱ میلی لیتر در بیماران در مقابل و ۲.۷ ± ۲۵.۲ میلی لیتر در گروه کنترل).

بحث

در مطالعه حاضر نشان دادیم که بیماران مرد پسوریازیس پروفایل سرمی هورمون جنسی تغییر یافته را در مقایسه با گروه کنترل از خود نشان دادند. به ویژه، ما سطوح پایین تر تستوسترون و سطوح بالاتر E2 را در گروه پسوریازیس نسبت به افراد کنترل پیدا کردیم. نتایج ما با نتایج گزارش شده توسط Cemil و همکاران مطابقت دارد بدین شکل که همبستگی معکوس معنی داری بین E2 و PASI پیدا شد. علاوه بر این، سطوح بسیار پایین‌تری از SHBG، پروتئینی که محکم به تستوسترون و E2 متصل می‌شود، در بیماران مبتلا به پسوریازیس در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد که نشان می‌دهد این ممکن است مکانیزم جبرانی ای باشد که نوعی هیپوگنادیسم ثانویه مردانه است. به نظر ما این پروفایل تغییر یافته هورمون جنسی را می توان با در نظر گرفتن نقش آروماتاز، آنزیم کلیدی برای تبدیل آندروژن ها به استروژن توضیح داد. در واقع، چندین مطالعه نشان می دهد که سایتوکین های پیش التهابی فعالیت آروماتاز را تحریک می کنند به طوری که محیط التهابی می تواند تبدیل آندروژن ها به استروژن را القا کند. علاوه بر این، در سال ۲۰۱۳، تسیلیدیس و همکاران نشان دادند که در مردان بالغ ایالات متحده سطوح پایین تستوسترون آزاد و سطوح بالای E2 به طور مثبت با پروتئین واکنشی C که به عنوان یک نشانگر زیستی یک وضعیت التهابی سیستمیک در نظر گرفته می شود، مرتبط است. علاوه بر این که یک پیامد التهاب سیستمیک است، پروفایل هورمونی خاص (تستوسترون آزاد کم، سطح E2 بالا، سطوح پایین SHBG) ممکن است بر خود التهاب و شدت بیماری تأثیر بگذارد. در واقع، هورمون‌های جنسی نقش فعالی در پاسخ‌های التهابی ایفا می‌کنند، آندروژن‌ها ضدالتهابی هستند، در حالی که استروژن‌ها هم اثرات پیش‌التهابی و هم ضدالتهابی دارند. یک مطالعه اخیر بهبود قابل توجهی در تظاهرات پوستی در یک گروه ۱۵ نفری از مردان هیپوگنادال مبتلا به پسوریازیس که با درمان طولانی مدت جایگزینی تستوسترون تحت درمان قرار گرفتند، گزارش کرد که با کاهش قابل توجه پروتئین واکنشی C و بهبود چاقی و پروفایل لیپیدی همراه بود. در مقابل، ما هیچ ارتباطی با شدت بیماری پیدا نکردیم، که احتمالاً به دلیل تنوع پایین نمرات PASI در نمونه ما بوده است. علاوه بر این، ما کاهشی را در تمام پارامترهای اصلی منی در بیماران پسوریازیس در مقایسه با گروه کنترل یافتیم و قابل توجه است که ما هیچ ارتباطی بین پارامترهای مایع منی و BMI پیدا نکردیم، که مشخص است با کیفیت اسپرم همبستگی معکوس دارد. طبق دانش ما، این اولین مطالعه ثابتی است که کیفیت مایع منی را در بیماران پسوریازیس ارزیابی می کند. در سال ۱۹۷۷، Grunnet و همکاران نشان دادند که باروری مردان با درمان با متوترکسات مختل نمی شود، اگرچه آنها کیفیت مایع منی پایینی را در ابتدا پیدا کردند که نشان می دهد این ممکن است به دلیل ضایعات پسوریازیس در دستگاه تناسلی باشد اما علاوه بر این، اختلال عملکرد بیضه، که با ارتباط معکوس بین فعالیت بیماری و مورفولوژی و تحرک طبیعی اسپرم مشخص می شود، اخیراً در ۱۰ بیمار مبتلا به اسپوندیلوآرتریت، که ۵ نفر از آنها آرتریت پسوریاتیک داشتند، توصیف شده است. جالب توجه است که پارامترهای مایع منی در طول درمان ضد TNF-α بهبود یافته است. التهاب دستگاه ادراری تناسلی مردان اغلب خاموش است و تشخیص آن ممکن است به دلیل فقدان مارکرهای خاص دشوار باشد. با این وجود، التهاب باید در هر مورد از ناباروری مردان بدون علائم الیگوزواسپرمی مخفی و بیماری اولیه بیضه در نظر گرفته شود. اگرچه لکوسیتوسپرمی به عنوان یک نشانگر تشخیصی برای التهاب غدد برون ریز جانبی پیشنهاد شده است، اما در همه موارد التهاب وجود ندارد و شمارش لکوسیت ها به اندازه کافی دقیق نیست که به دلیل دشواری در افتراق لکوسیت ها از سلول های زایای نابالغ میتواند باشد. علاوه بر این، لکوسیت ها می توانند در مجاری غدد ملتهب به دام بیفتند و بنابراین در مایع منی خروجی وجود ندارند. در نتیجه، ارزش تشخیصی لکوسیت‌های منی مورد تردید قرار گرفته است. نقش بسیاری از سایتوکین های پیش التهابی به دقت در التهاب غدد جانبی مردانه بررسی شده است،اما ارتباط آنها با پارامترهای مایع منی به طور کامل مشخص نشده است. اخیراً گزارش داده‌ایم که suPAR ممکن است نشانگر مشخص و حساسی باشد که در عمل بالینی برای تشخیص التهاب غدد جانبی استفاده می‌شود. ما سطوح suPAR را در پلاسمای منی اندازه‌گیری کردیم و سطوح به‌طور قابل‌توجهی در بیماران پسوریازیس نسبت به گروه کنترل بالاتر بود. پارامترهای منی پایین، علائم سونوگرافیک ناشی از التهاب دستگاه تناسلی مردان و سطوح بالای suPAR منی، بیماری التهابی غدد جانبی مردانه در پسوریازیس را تأیید می کند. این الگوی التهابی، همراه با محیط خاص هورمونی پیش التهابی (سطح تستوسترون پایین و سطح E2 بالا) احتمالاً علت سطوح پایین پارامترهای منی در بیماران مرد مبتلا به پسوریازیس است. محدودیت‌های اصلی مطالعه ما اندازه نمونه کوچک، میانگین امتیازات PASI پایین و قابل ارزیابی نبودن بیومارکر سیستمیک التهاب (یعنی پروتئین واکنش‌گر C) است. با این حال، به علت عدم وجود برخی عوامل مخدوش کننده مانند درمان ضد پسوریازیس و چاقی، یافته های خود را شایسته توجه می دانیم. در نتیجه، مطالعه ما نشان می دهد که پسوریازیس درمان نشده ممکن است باروری مردان را مختل کند.

ما همچنین دریافتیم که این مساله ممکن است به دلیل تأثیر التهاب سیستمیک بر پروفایل هورمونی و التهاب غدد جانبی جنسی باشد. یافته‌های ما نشان می‌دهد که یک ارزیابی کامل از عملکرد غدد جنسی، از جمله ارزیابی آندرولوژیک، آنالیز مایع منی، اندازه‌گیری هورمونی، و علاوه بر این سونوگرافی اسکروتوم و ترانس رکتال، در مردان مبتلا به پسوریازیس که مایل به برنامه‌ریزی برای پدر شدن هستند، باید انجام گیرد.