اکسیژن درمانی هیپرباریک برای درمان کووید طولانی: ارزیابی اولیه یک مداخله بسیار امیدوارکننده

معرفی

همه گیری COVID-19 منجر به نیاز به حمایت از گروه های زیادی از بیمارانی شده است که پس از بهبودی از عفونت حاد از کووید طولانی رنج می برند. کووید طولانی مدت اصطلاحی است که برای توصیف وجود علائم مختلف، حتی هفته ها یا ماه ها پس از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 صرف نظر از وضعیت ویروسی استفاده می شود. کووید طولانی مدت یک بیماری رایج است که با تخمین‌ها مشخص می‌شود که بین ۱۰ تا ۲۰ درصد از افرادی که در ابتدا مبتلا به کووید-۱۹ حاد تشخیص داده می‌شوند، علائم کووید-۱۹ طولانی را بروز می‌دهند. بحث‌هایی درباره اصطلاحات استفاده شده در کووید طولانی مدت وجود دارد. مؤسسه ملی بهداشت و مراقبت عالی بریتانیا (NICE) نیز از اصطلاح سندرم پس از کووید-۱۹ برای علائم و نشانه هایی استفاده می کند که در طول یا بعد از عفونت منطبق با COVID-19 ایجاد می شود، برای ۴ تا حتی بیش از ۱۲ هفته ادامه می یابد و توسط یک تشخیص متفرقه توضیح داده نمی شود.

کووید طولانی اکنون یک اورژانس بهداشت عمومی در حال ظهور با چالش های متعدد برای مدیریت این بیماران در عمل بالینی میباشد. علائم مرتبط با کووید طولانی مدت متنوع است، از جمله تنگی نفس، سرفه، خستگی، «مه مغزی»، اضطراب و افسردگی. یکی از شایع ترین علائم گزارش شده خستگی است که در ۶۵٪ از بیماران مبتلا به کووید طولانی وجود دارد که با نقص های شناختی و عاطفی نیز همراه است (که در مطالعات به عنوان “مه مغزی” توصیف شده است). خستگی تجربه شده توسط این بیماران می تواند شدید باشد و آنها را از انجام کار و فعالیت های معمول خود باز دارد، در حالی که گروه سنی که بیشتر تحت تأثیر کووید طولانی مدت قرار می گیرند، بزرگسالان فعال اقتصادی هستند.

در حال حاضر گزینه‌های درمانی خاص برای کووید طولانی مدت محدود است، با گزینه‌های درمانی حتی کمتری برای کسانی که از خستگی رنج می‌برند. بنابراین، نیاز روزافزونی برای شناسایی درمان های موثر برای این بیماران وجود دارد. با وجود تفاوت‌های متمایز، شباهت‌های مهمی بین خستگی طولانی COVID و سندرم خستگی مزمن وجود دارد.

اکسیژن درمانی هیپرباریک (HBOT) مداخله ای است که در آن یک فرد به طور متناوب نزدیک به ۱۰۰٪ اکسیژن تنفس می کند در حالی که در داخل یک محفظه هایپرباریک است که تحت فشار بیش از فشار سطح دریا (۱ اتمسفر مطلق یا ATA) است. HBOT هم برای شرایط انتخابی (مانند عوارض پرتوهای مورد استفاده در بافت نرم و زخم‌های مزمن غیر التیام‌یافته) و هم برای شرایط پزشکی اورژانسی (مثل مسمومیت با مونوکسید کربن، بیماری رفع فشار و آمبولی گاز) استفاده می‌شود. به‌ویژه نشان داده شده است که HBOT به صورت ایمن و موثر در درمان سندرم خستگی مزمن عمل میکند. در بیمارستان های دانشگاهی Coventry و Warwickshire NHS Trust، با همکاری مستقیم اتاق غواصی Midlands در بیمارستان راگبی سنت کراس، پیشنهاد کردیم که HBOT ممکن است برای افرادی که از علائم طولانی کووید رنج می برند مفید باشد. اولین بیمار مورد درمان با HBOT برای درمان کووید طولانی ، این درمان را در ۱۱ ژانویه ۲۰۲۱دریافت کرد. در حال حاضر، طبق دانسته های حال حاضر ما مطالعه‌ای وجود ندارد که اثرات HBOT را بر خستگی طولانی مدت ناشی از کووید بررسی کند. در این نقطه ما اولین ارزیابی استفاده از HBOT را برای درمان علائم طولانی کووید در سطح بین‌المللی ارائه می‌کنیم.

مواد و روش ها

ما به‌طور گذشته‌نگر پاسخدهی بیماران مبتلا به خستگی طولانی‌مدت مرتبط با کووید را که HBOT دریافت کردند در مرکز پزشکی اتاق غواصی میدلندز، بیمارستان سنت کراس، راگبی، ارزیابی کردیم. این ارزیابی گذشته‌نگر توسط کمیته اخلاق تحقیقات COVID-19 بیمارستان‌های دانشگاهی Coventry و Warwickshire NHS Trust از طریق فرآیند GAFREC (ID: 10026) تأیید شد.

ما ۱۰ بیمار متوالی را که به علت ابتلا به خستگی طولانی ممدت مرتبط با کووید ، تحت درمان با HBOT قرار می‌گرفتند را در اتاق غواصی میدلندز ارزیابی کردیم. همه بیماران مذکور، قبل از درمان از خستگی جدیدی رنج می‌بردند که در طول یا بعد از عفونت منطبق با COVID-19 ایجاد شد و بیش از ۱۲ هفته ادامه داشت. معیارهای ورود و خروج بالینی برای این بیماران در جدول ۱ آمده است.

همه بیماران ۱۰ جلسه HBOT، یک بار در روز در فشار ۲.۴ اتمسفر به مدت ۱ ساعت و ۴۵ دقیقه در مدت ۱۲ روز (با یک استراحت ۲ روزه در میانه درمان برای آخر هفته) دریافت کردند.

پاسخ این ۱۰ بیمار متوالی دریافت کننده درمان HBOT با معیار پیامد اولیه که تغییر در مقیاس خستگی Chalder بین روزهای ۱ و ۱۰ درمان بود، ارزیابی شدند همانطور که از طریق ارزیابی NeuroTrax گزارش شد. این امتیازدهی شامل نمره شناختی ، حافظه، کیفیت عملکرد، توجه، سرعت پردازش اطلاعات، درک بصری-فضایی، عملکرد کلامی و مهارت های حرکتی بود.

تحلیل آماری

به منظور بررسی تفاوت بین روز ۱ و ۱۰ انجام HBOT، آزمایش رتبه بندی Wilcoxon انجام شد، و در کنار اندازه اثر متناظر (کوهن d؛ طبقه بندی شده به عنوان کوچک (۰.۲)، متوسط (۰.۵)، بزرگ (۰.۸) یا بسیار بزرگ گزارش شد. (۱.۲)، و ۹۵% برای فواصل اطمینان گزارش شد(CIs)). علاوه بر این، عوامل Bayes نیز برای بیان احتمال اختلاف H10 (فرضیه جایگزین) نسبت به H01 (فرضیه صفر) محاسبه شد، یعنی مقادیر بزرگتر از ۱ به نفع H10 هستند با فرض اینکه H01 و H10 به یک اندازه محتمل هستند و با استفاده از پیش فرض عوامل Bayes به‌عنوان احتمال داده‌های جایگزین نسبت به فرضیه صفر یا برعکس (طبقه‌بندی شده به عنوان حدودی (BF1-3)، متوسط (BF3-10)، قوی (BF10-30)، بسیار قوی (BF 30 -100)  و شدید (بیشتراز ۱۰۰) گزارش شد. تجزیه و تحلیل Bayes به طور همزمان مورد استفاده قرار گرفت که در این شرایط میتوان اثرات صفر را تعیین کرده و تخمین هایی از عدم قطعیت در مورد مقادیر پارامتر ارائه شود که به طور شهودی تر از آزمایش فرضیه صفر به تنهایی قابل تفسیر هستند، و از تفسیر مقادیر p پشتیبانی می کند. تمامی تحلیل ها با استفاده از نرم افزار R انجام شد.

نتایج

در گروه حاضر ۶۰ درصد بیماران زن بودند. میانگین سنی شرکت کنندگان ۴۷.۵ سال (محدوده ۲۴ تا ۷۴) بود. همه بیماران برای بیش از ۳ ماه از علائم کووید طولانی رنج می بردند.

سطح شرکت‌کننده و داده‌های کلی گروه برای تمام نمرات معتبر جمع‌آوری‌شده بین روز ۱ تا ۱۰ HBOT در جدول ۲ ارائه شده است.

آزمون‌های Wilcoxon نشان داد که HBOT یک بار در روز به مدت ۱۰ روز باعث بهبود آماری معنی‌داری در مقیاس خستگی Chalder (0.0059=p؛ ۱.۷۵=d (بسیار بزرگ))، شناخت (p=0.0137؛ d=1.07 (بزرگ)  عملکرد اجرایی (p=0.0039؛ d=–۱.۰۶ (بزرگ))، توجه (p=0.0020؛ d=–۱.۲ (بسیار بزرگ))، سرعت پردازش اطلاعات (p=0.0059؛ d=–۱.۲۵ (بسیار بزرگ) ) و عملکرد کلامی (p=0.0098؛ d=-0.92 (بزرگ)) شد. به طور همزمان، عوامل Bayes نشان داد که شواهد حمایت کننده از فرضیه جایگزین در مقابل فرضیه صفر برای شناخت (BF7.63)، عملکرد اجرایی (BF7.33) و عملکرد کلامی (BF4.13) متوسط بود و برای توجه (BF12.51) و سرعت پردازش اطلاعات (BF15.32) و برای شاخص خستگی چالدر (BF98.13) بسیار قوی است.

همه مقایسه‌های زوجی شامل مقادیر p، تفاوت‌های میانگین (۹۵٪ CI)، اندازه‌های اثر d کوهن و عوامل Bayes در جدول ۲ و شکل ۱ ارائه شده‌اند. در نهایت، سطح شرکت کنندگان و داده های کلی گروه برای روزهای ۱ و ۱۰ در مواد تکمیلی S1 ارائه شده است.

هیچ عارضه جانبی در هیچ یک از این بیماران دریافت کننده HBOT در طول این درمان یا در مرحله بلافاصله پس از درمان گزارش نشد.

بحث

در بیمارستان‌های دانشگاهی Coventry و Warwickshire NHS Trust، ما یک کلینیک اختصاصی تحت هدایت پزشک برای بیمارانی که با خستگی طولانی‌مدت مرتبط با کووید مراجعه می‌کنند، ایجاد کرده‌ایم. شدت علائم مشاهده شده و تأثیر آن بر کیفیت زندگی عمیق است. بسیاری از بیماران نمی توانند کار کنند (چه در نقش های دستی یا دفتری)، رانندگی کنند، در فعالیت های بدنی معمول خود شرکت کنند یا در برخی مواقع به شیوه ای که می خواهند با خانواده خود درگیر شوند. گزینه های درمانی موجود برای چنین افرادی با علائم شدید کووید طولانی مدت محدود است و گزینه های مداخله ای بسیار کمی وجود دارد.

در اینجا، طبق دانش ما، اولین استفاده ارزیابی شده از HBOT برای مدیریت طولانی مدت کووید در بریتانیا یا در سطح بین‌المللی را شرح می‌دهیم. ما بهبودهای آماری و بالینی قابل توجهی را در نمره کلی خستگی و طیف وسیعی از حوزه‌های شناختی با استفاده از مقیاس‌های معتبر گزارش می‌کنیم. اندازه‌گیری مقادیر اثر محاسبه‌شده وسیع است، که نشان‌دهنده یک بهبود قابل‌توجه است و بنابراین، به‌رغم حجم نمونه اولیه کوچک، احتمال کمی وجود دارد که این نتایج صرفا براساس شانس باشند. اینها یافته‌های مهمی هستند که نشان می‌دهند اثر مثبت احتمالی HBOT بر علائم شایع خستگی و «مه مغزی» مرتبط با کووید وجود دارد. این نتایج با مشاهدات بالینی و کیفی بیمارانی که درمان دریافت می‌کنند نیز مطابقت دارد، بسیاری از آنها گزارش می‌دهند که زندگی‌شان تغییر کرده است.

مکانیسم طولانی مدت کووید هنوز نامشخص است. یکی از فرضیه‌های احتمالی این است که طیف گسترده‌ای از تغییرات که مشخصه طولانی مدت کووید است، نتیجه هیپوکسی طولانی مدت بافت است. این اغلب نشانه مشترک بسیاری از بیماری هایی است که به HBOT پاسخ می دهند. تحقیقات بیشتری برای درک مکانیسم‌های اساسی COVID طولانی و پاسخ‌های مثبت که در رابطه با HBOT دیده می‌شود، مورد نیاز است.

در حالی که این نتایج مهم هستند، اما آنها فقط یک ارزیابی اولیه را نشان می دهند. در واقع، حجم نمونه تنها شامل ۱۰ بیمار است. علاوه بر این، این بیماران برای مدت طولانی پیگیری نشده اند تا ارزیابی شود که آیا بهبودهای ذکر شده در این علائم طولانی مدت مرتبط با کووید ادامه دارد یا خیر. بر اساس بازخورد غیررسمی اولیه، بیماران در درازمدت واکنشی عالی داشته اند. بنابراین، نیاز به ارزیابی این اثرات HBOT در زمینه یک مطالعه آینده‌نگر تصادفی‌سازی شده با کنترل دارونما وجود دارد. با این حال، این نتایج اولیه نشان می دهد که HBOT به عنوان یک گزینه درمانی برای بیمارانی که با علائم طولانی COVID (مانند خستگی) مراجعه می کنند، شایستگی مطالعه بیشتر را دارد. با توجه اضطرار موجود در رابطه با Covid 19، نیاز فوری به کارآزمایی‌های تصادفی‌شده در مقیاس بزرگ‌تر به صورت کنترل‌شده با دارونما برای ارزیابی تأثیر بالقوه HBOT در زمینه کووید طولانی مدت وجود دارد. علاوه بر این، ایجاد یک رجیستری از بیماران دریافت کننده HBOT برای علائم طولانی مدت کووید (مانند خستگی) به منظور به دست آوردن داده های حاصل از Follow-Up در طول زمان نیز پیشنهاد می شود. هر دوی اینها عناصری هستند که در حال حاضر به طور مشترک بین اتاق غواصی میدلندز و بیمارستان های دانشگاهی کاونتری و وارویک شایر NHS Trust توسعه می یابند.