COVID-19 و تظاهرات پوستی: مروری بر مطالعات منتشر شده

زمینه

COVID-19 یک عفونت مجاری تنفسی بسیار مسری است که توسط سندرم حاد تنفسی شدید ویروس کرونا ۲ ایجاد می شود. شیوع COVID-19 که باعث مرگ هزاران نفر شد، توسط سازمان بهداشت جهانی در مارس ۲۰۲۰ یک بیماری همه گیر اعلام شد.

هدف

تظاهرات پوستی مربوط به عفونت SARS-CoV-2 را می توان به طور عمده به پنج گروه تقسیم کرد: ضایعات شبیه چلبلین (CBLLs)، فوران های ماکولوپاپولار، فوران های کهیر، فوران های تاولی و نکروز. سایر یافته های پوستی گزارش شده، شامل ضایعات شبه اریتم مولتی فرم (EM) و یافته های پوستی مرتبط با سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C) و به ندرت سندرم التهابی چند سیستمی در بزرگسالان (MIS-A) بوده است. تظاهرات دیگری مانند پیتریازیس روزیا یا زونا نیز گزارش شده است.

مواد و روش ها

در مجموع ۶۰ مقاله شامل مطالعه مروری، مطالعات مستقل و گزارش موردی برای ارزیابی در این مرور انتخاب شد.

نتایج

تظاهرات پوستی مرتبط با عفونت COVID-19 متعدد است و می تواند به طور گسترده ای متفاوت باشد. الگوهای پوستی اصلی COVID-19 را می توان به عنوان واکنش های التهابی (بثورات ماکولوپاپولار/موربیلیفرم، کهیر و تاولی) یا ضایعات با منشاء عروقی (چلبلین مانند بثورات، پتشی/پورپورا و الگوی شبه آسموز زنده) طبقه بندی کرد.

۱. معرفی

  در ۱۱ مارس ۲۰۲۰، سازمان بهداشت جهانی (WHO) بیماری جدید کروناویروس (COVID-19) را یک بیماری همه گیر جهانی اعلام کرد. بیماری ناشی از سندرم حاد تنفسی شدید کرونا ۲ (SARS-CoV-2) برای اولین بار در دسامبر ۲۰۱۹ در ووهان چین شناسایی شد و این ویروس در طی این ۳ سال اکنون به یک تهدید جدی برای سلامت عمومی جهانی تبدیل شده است. تا ۲۰ می ۲۰۲۲، بیش از ۵۲۰ ۹۱۲ ۲۵۷ مورد تایید شده کووید-۱۹ در سراسر جهان از آغاز همه گیری گزارش شده است که با بیش از ۶۲۷۲۴۰۸ مورد مرگ همراه بوده است. تظاهرات بیماری می‌تواند از بدون علامت تا سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS)، نارسایی چند عضو تا مرگ متغیر باشد. علائم شایع عبارتند از تب، سرفه خشک، خستگی، تولید خلط، تنگی نفس، از دست دادن حس بویایی و چشایی و تورم ملتحمه ، افت اکسیژن خون، نارسایی تنفسی و ترومبوآمبولی وریدی مشخص می شود. تا به امروز، تعداد قابل توجهی از گزارش های موردی منتشر شدهانواع تظاهرات پوستی مرتبط با عفونت را توصیف کرده اند. با این حال، تحقیقات در مورد پاتوژنز تظاهرات پوستی COVID-19 هنوز انجام نشده است و تا به امروز دلیلی برای مطالعه است. ثبت رکورد های آنلاینی توسط آکادمی پوست آمریکا (AAD) و لیگ بین‌المللی انجمن‌های درماتولوژیک (ILDS) از  ضایعات پوستی در طول یا به دنبال عفونت SARS-CoV-2 و یا حتی بعد از آن وجود دارد که می‌تواند برای کمک به توصیف طیف SARS-CoV- گزارش شود. میزان بروز تظاهرات پوستی ثانویه به COVID-19 بین ۴٪ تا ۲۰.۴٪ برآورد شده است. تظاهرات پوستی به علت COVID-19 ممکن است مربوط به اتصال SARS-CoV-2 به گیرنده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین-۲ (ACE2) موجود در عروق خونی پوست، سلول های اپیتلیال غدد اکرین و لایه پایه فولیکول های مو باشد. تظاهرات پوستی مربوط به عفونت SARS-CoV-2 را می توان به طور عمده به پنج گروه تقسیم کرد: ضایعات شبه چلبلین (CBLLs)، جوش های ماکولوپاپولار، جوش های شبه کهیر، ضایعات تاولی، و حتی نکروز. سایر یافته های پوستی گزارش شده ضایعات شبه اریتم مولتی فرم (EM) و یافته های پوستی مرتبط با سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C) و به ندرت با سندرم التهابی چند سیستمی در بزرگسالان (MIS-A) است. تظاهرات دیگری مانند پیتریازیس روزیا یا زونا نیز گزارش شده است. هدف این بررسی، خلاصه کردن الگوهای اصلی تظاهرات پوستی مرتبط با عفونت ویروس SARS-CoV-2 از ابتدای همه گیری تا به امروز است.

۲. مواد و روش ها

 ما مروری بر مطالعات انگلیسی زبان تا ۲۰ ژوئن ۲۰۲۲، مربوط به تظاهرات جلدی مرتبط بل عفونت ویروس SARS-CoV-2 انجام دادیم. جستجویی در پایگاه‌های اطلاعاتی PubMed، Embase، و Cochrane Skin و پایگاه‌های Clinicaltrials.gov بین مقالات منتشر شده انجام دادیم. عبارات جستجو شامل : «کووید-۱۹»، «تظاهرات پوستی»، «درماتولوژی»، «کهیر»، «اریتم»، «ضایعات یا بثورات پوستی»، «اگزانتما» (بثورات واریسلا، پاپولووزیکولی و موربیلیفرم)، و “عروقی” (ضایعات شبه چلبلین، پورپوریک/پتشیال و لیدوئید) بود. فقط نشریات انگلیسی زبان انتخاب شدند سپس بازنگری چکیده و متون مقالات به صورت مستقل توسط هر نویسنده انجام شد. در نتیجه، در مجموع ۶۳ مقاله شامل مطالعات مروری، مطالعات مستقل و کیس ریپورت ها برای ارزیابی در این مرور انتخاب شدند. ما گزارش‌های موردی یا مقالاتی را که در آن ارتباط تظاهارت را با عفونت را معتبر نمی‌دانستیم، حذف کردیم، زیرا مکانیسم پاتوژنتیک از نقطه نظر علمی قطعی نبود.

۳. نتایج

تظاهرات پوستی مرتبط با عفونت COVID-19 متعدد است و می تواند به طور گسترده ای متفاوت باشد. الگوهای پوستی اصلی COVID-19 را می توان به عنوان واکنش های التهابی (بثورات ماکولوپاپولار/موربیلیفرم، کهیر و تاولی) یا ضایعات با منشاء عروقی (بثورات مانند چلبلین، پتشی/پورپورا و الگوی شبه آسموز زنده) طبقه بندی کرد. تظاهرات پوستی می تواند هم در بیمارانی که کم علامت/بدون علامت بوده اند و هم در بیمارانی که طی ابتلا به کووید ۱۹ علایم شدیدی را تجربه کردند ظاهر شود. در این بخش، ویژگی‌های بالینی، بافت‌شناسی و اتیوپاتولوژیک تظاهرات پوستی مرتبط با COVID-19 را خلاصه می‌کنیم.

۳.۱. ضایعات ماکولوپاپولار

ضایعات ماکولوپاپولار شایع‌ترین تظاهرات پوستی هستند که در طول همه‌گیری COVID-19 دیده می‌شوند و تا ۷۰ درصد بیماران مشاهده می‌شوند. این ضایعات اغلب به دنبال عفونت های ویروسی یا به عنوان واکنش های نامطلوب به داروها رخ می دهد. یک مطالعه Case Series از ۳۷۵ بیمار با ضایعات پوستی مرتبط با COVID-19 شیوع ۴۷ درصدی ضایعات ماکولوپاپولار را شناسایی کردند. بسیاری از بثورات ماکولوپاپولار گزارش شده در بیماران میانسال مشاهده شد. از نظر تشریحی، اکثر این ضایعات در تنه بدن قرار داشتند.  اگزانتم ها برای مدت کوتاهی (از ۸.۶ تا ۱۱.۶ روز) دوام داشتند. گالوان کاساس و همکاران گزارش دادند که خارش در ۵۶ درصد از بیماران مبتلا به ضایعات ماکولوپاپولار وجود دارد و پیشنهاد می‌کند که راش‌های ماکولوپاپولار با شدت بیشتر عفونت‌های COVID-19 مرتبط است. هیستوپاتولوژی این ضایعات بسته به زمان شروع آن متفاوت است. بثورات زودرس با اسفنج اپیدرمی، ارتشاح لنفوسیتی اطراف عروقی و ائوزینوفیل در درم ظاهر می شوندد. در حالی که ضایعات دیررس با ارتشاح لنفوسیتی اطراف عروقی سطحی خفیف و هیستوسیت ها در بین رشته های کلاژن مشخص می شود. این ضایعات دیررس عاری از رسوبات موسین هستند.

با توجه به اینکه داروهایی (مانند کلروکین، هیدروکسی کلروکین، لوپیناویر/ریتوناویر) که در درمان عفونت COVID-19 استفاده می شوند، پتانسیل ایجاد راش ماکولوپاپولار را دارند، فرضیه ای در مورد اتیوپاتولوژی این تظاهرات شامل واکنش نامطلوب دارویی است. ضایعات بیشتر در بیماران مبتلا به عفونت های شدیدتر رخ می دهد که بنابراین داروی بیشتری مصرف کرده اند. با وجود این، بثورات ماکولوپاپولار در بیمارانی که هیچ دارویی مصرف نکرده بودند نیز رخ داد که نشان می‌دهد این ضایعات ممکن است صرفاً مربوط به دارو نباشد. علاوه بر این، Herrero-Moyano و همکاران فرض کردند که این بثورات می تواند ناشی از طوفان سایتوکینی باشد که توسط یک سیستم ایمنی بیش فعال در برابر ویروس ایجاد می شود.

۳.۲. ضایعات شبه کهیری

ضایعات کهیر در چندین مطالعه Case Series از COVID-19 نیز مشاهده شده است. این ضایعات معمولاً به صورت کهیر یا آنژیوادم ظاهر می شوند و می توانند به عنوان یک راش اریتماتوز و به دنبال آن با احساس خارش شدید ، مشخص شوند. این یکی از شایع ترین تظاهرات جلدی COVID-19 است. این ضایعات معمولاً روی تنه یا اندام ها پخش می شوند. در برخی موارد، بثورات ممکن است در کل بدن عمومیت پیدا کند یا در صورت لوکالیزه شود. خارش در ۹۲ درصد بیماران مبتلا به این ضایعات کهیری گزارش شده است. بررسی هیستوپاتولوژیک برای ضایعات کهیری ، وجود ارتشاح اطراف عروقی لنفوسیت ها، با تعداد کمی ائوزینوفیل و ادم پوستی فوقانی را نشان می دهد. داروهای ضد کووید-۱۹ مانند کلروکین، هیدروکسی کلروکین، لوپیناویر/ریتوناویر، کورتیکواستروئیدها، بارسیتینیب، درمان های IVIG و مهارکننده های سیستم ایمنی کهیر را به عنوان یک عارضه جانبی به همراه دارند. علاوه بر این، مکانیسم پاتوفیزیولوژیکی احتمالی دیگری که منجر به کهیر می شود می تواند «طوفان سیتوکین» باشد. فرض محتمل تر دیگر نیز تأثیر مستقیم ویروس بر روی پوست است، چراکه داده های جدید به لوکالیزاسیون مستقیم پوستی ویروس اشاره دارند.

۳.۳. ضایعات شبیه چلبلین

ضایعات شبه Chilblain (به ندرت بولوز) نشان دهنده تظاهرات دیررس COVID-19 است و برخلاف سایر تظاهرات پوستی مرتبط با COVID-19، اغلب در کودکان و بزرگسالان جوان گزارش می شود. ضایعات Chilblain که به آن پرنیو نیز گفته می‌شود، یک اختلال التهابی موضعی پوستی است که تصور می‌شود در اثر قرار گرفتن در معرض دمای سرد ایجاد شده و  در نتیجه آن تورم، اریتم، و تیرگی اندام‌ها مانند انگشتان دست و/یا پا ایجاد می‌شود. ضایعات شبه چیلبلین یا ضایعات شبه پرنیو نشان دهنده تظاهرات دیررس COVID-19 هستند و برخلاف سایر تظاهرات پوستی مرتبط با COVID-19، اغلب در کودکان و بزرگسالان جوان گزارش می شوند. افزایش بروز بثورات شبه پرنیو و ارتباط زمانی با عفونت ویروسی، منجر به ابداع اصطلاح “انگشتان کووید” شده است. شیوع این ضایعات بین مطالعات متفاوت است. فریمن و همکاران ۵۰۵ بیمار با تظاهرات پوستی مرتبط با کووید-۱۹، از جمله ۳۱۸ (۶۳٪) با ضایعات شبه پرنیو را ثبت کرد. مطالعات دیگر شیوع را بین ۱۴.۳٪ تا ۷۲٪ گزارش کرده اند. این تظاهرات معمولاً دیرتر در جریان عفونت رخ می‌دهند و بیشتر از راش‌های اریتماتوز (که به طور متوسط حدود یک یا دو هفته بعد از عفونت ایجاد میشوند) طول می‌کشند و معمولاً در بیماران بدون علامت یا با بیماری خفیف COVID-19 ظاهر می‌شوند. در مورد تظاهرات بالینی، درد، خارش و سوزش علائمی هستند که اغلب در بیماران مبتلا به ضایعات شبه پرنیو ثبت می شوند. معاینه هیستوپاتولوژیک معمولاً دژنراسیون واکوئولی کانونی لایه بازال را همراه با کاف‌های لنفوسیتی اطراف عروقی در نواحی پوستی و میکروترومبی نشان می‌دهد. مکانیسم دقیق ضایعات شبه چلبلین به طور کامل شناخته نشده است، زیرا تظاهر آن با قرار گرفتن در معرض سرما ارتباطی ندارد. پاتوژنز پشت چلبلین می تواند شامل پاسخ ویروسی میزبان، واسکولیت، ترومبوز عروق یا نئوآنژیوژنز باشد. مطالعات اخیر نتوانسته اند ضایعات شبه چلبلین را با عفونت های مثبت COVID-19 مرتبط کنند. بنابراین، با این وجود ، این ضایعات نباید به عنوان یک شاخص دقیق برای تشخیص COVID-19 در نظر گرفته شوند، زیرا مطالعاتی وجود دارد که ضایعات شبه چلبلین را در بیماران بدون شواهدی از عفونت SARS-COV2 توسط PCR یا سرولوژی نیز گزارش کرده اند.

۳.۴. ضایعات وزیکولار

ضایعات تاولی در بین بیماران COVID-19 کمتر از تظاهرات پوستی ذکر شده در بالا است. درصدهای گزارش شده در مطالعات مختلف از ۷۷/۳ تا ۱۵ درصد متغیر است. این تظاهرات معمولاً در بیماران میانسال دیده می شود. تنه بدن معمولاً در اشکال موضعی این نوع بثورات تحت تأثیر قرار می گیرد. با این حال، یک الگوی منتشر با ضایعات چند شکلی که اندام‌ها را نیز درگیر می‌کند، توصیف می‌شود. زمان شروع تظاهرات پوستی نسبت به سایر علائم COVID-19 بین چند مطالعه گزارش شده متفاوت است. طول مدت راش گزارش شده توسط مطالعات مختلف بین ۸ تا ۱۰ روز بود. ضایعات تاولی با حداقل شدت متوسط COVID-19 مرتبط است. بررسی هیستوپاتولوژیک وجود وزیکول های داخل اپیدرمی همراه با آکانتولیز، دیسکراتوز و کراتینوسیت های بالون شده همراه با ارتشاح اطراف عروقی لنفوسیتی، نشت عروقی و ادم را نشان می دهد.

مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک درگیر با ضایعات تاولی می تواند مبتنی بر فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی باشد که باعث ایجاد “طوفان سیتوکین” در پوست می شود. یکی دیگر از رویدادهای احتمالی در پشت تشکیل وزیکول ها، اثر سیتوپاتیک مستقیم SARS-CoV-2 بر روی عروق پوستی اندوتلیوم است. برخلاف بثورات ماکولوپاپولار و کهیر، ضایعات تاولی مرتبط با کووید-۱۹ نامرتبط با داروهای ضد ویروسی در نظر گرفته می‌شوند. علاوه بر این، ضایعات تاولی به عنوان “تظاهرات پوستی خاص” COVID-19 توصیف شده است.

۳.۵. ضایعات پتشی/پورپورا

   بثورات پتشی/پورپورا از جمله تظاهرات پوستی است که در ارتباط با COVID-19 کمتر مورد توجه قرار گرفته است. دی ماسون و همکاران یک مطالعه گذشته نگر انجام دادند که گزارش دادند الگوهای پتشیال تنها در ۳ درصد از بیماران وجود دارد. لوکالیزاسیون ضایعات شامل تنه و اندام ها بود. شروع ضایعات پتشی/پورپوریک پس از علائم COVID-19 گزارش شده است. مطالعات مختلف گزارش کردند که ضایعات پورپوریک قابل لمس در بیماران میانسالی که از عفونت‌های شدید COVID-19 بهبود می‌یابند، شایع‌تر است. هیستوپاتولوژی نوتروفیلی اینترستشیال و اطراف عروقی همراه با لکوسیتوکلاسیا برجسته را نشان می دهد. پاتوژنز پیشنهادی برای ضایعات پوستی پتشی/پورپورا شامل یک واسکولوپاتی ترومبوژنیک التهابی ضعیف همراه با رسوب C5b9 و C4d است.

۳.۶. ضایعات Eruption Livedoid

   بثورات Livedoid یکی از نادرترین تظاهرات پوستی مرتبط با COVID-19 است. در یک مطالعه روی ۳۷۵ بیمار COVID-19 با تظاهرات پوستی، تنها ۶ درصد از آنها با الگوی شبه لایدو رتیکولاریس مراجعه کردند. این ضایعات عموماً روی تنه، سطح خم کننده ساعد، پشتی دست و پشتی پا قرار دارند. این ضایعات همزمان با سایر علائم COVID-19 رخ داده و در بیماران مسن مبتلا به عفونت های شدید ظاهر میشود. میانگین طول مدت وجود این ضایعات ۹.۴ روز بود. در مورد پاتوژنز، رابطه انعقاد بیش از حد با عفونت‌های COVID-19 یک مکانیسم احتمالی است که با وجود سطوح بالاتر D-dimer و محصولات تخریب فیبرین در بیماران مبتلا به ضایعات COVID-19 شدید و Livedoid تأیید شده است. میزان مورتالیتی در بین بیماران مبتلا به ضایعات لایدوئید با ۱۰ درصد بالاترین میزان تظاهرات پوستی بود.

۳.۷. سایر تظاهرات نادر پوستی

   سندرم التهابی چند سیستمی با ویژگی‌های مشابه بیماری کاوازاکی در کودکانی گزارش شده است که از نظر آنتی‌بادی‌ها علیه SARS-CoV-2 مثبت بوده است. این بیماری کودکان را تحت تاثیر قرار می‌دهد و با بثورات چندشکلی منتشر، از جمله ماکولو-پاپولار، اریتم مولتی‌فرم، یا اریترودرمی منتشر همراه با تب، لنفادنوپاتی، زبان توت فرنگی و علائم گوارشی مشخص می‌شود. COVID-19 همچنین با تلوژن افلوویوم (TE) مرتبط است. اولدز و همکاران به طور گذشته نگر سوابق پزشکی ۵۵۲ بیمار با تشخیص عفونت COVID-19 را بررسی کردند. ۱۰ بیمار مبتلا به TE منتسب به عفونت COVID-19 شناسایی شدند که ۹۰٪ آنها زن بودند. به طور متوسط، ریزش مو ۵۰ روز پس از اولین علائم شروع شد. علاوه بر این، COVID-19 ممکن است در شرایط مختلف پوستی مرتبط با ایمنی نقش داشته باشد. تصور می شود که آلوپسی آره آتا یکی از تظاهرات پوستی COVID-19 است. سایر تظاهرات پوستی نادر مشاهده شده در بیماران کووید-۱۹ شامل پیتیریازیس روزآ، سبوپسوریازیس، بازوی کووید، هرپس زوستر، زخم دردناک لیکن پلان در کام سخت و زبان، اونیکوپاتی تمام ناخن‌ها، فوران پوستی خارشی منتشر، بثورات اریتماتوز مانند، ضایعات ندولر زیر جلدی خارش دار و دردناک، آنژیوما اراپتیو، و یک نوع شبه هرپتیک از بیماری گروور میباشد.

۴. نتیجه گیری

هدف از بررسی ما توصیف تظاهرات پوستی مختلفی بود که می‌توانند با COVID-19 مرتبط باشند، اگرچه مکانیسم‌های پاتوژنتیک زمینه‌ای آنها هنوز نامشخص است و هنوز تحت بررسی است. رابطه احتمالی بین تظاهرات پوستی و COVID-19 جنبه مهمی است که سزاوار توجه و تلاش زیادی برای بهبود درک این پدیده ها است. عفونت SARS-CoV-2 با مجموعه ای از تظاهرات پوستی مرتبط است که متخصصان پوست سعی کرده اند آنها را به گروه ها و الگوهای مورفولوژیکی مختلف طبقه بندی کنند اما یک طبقه بندی یکنواخت استاندارد وجود ندارد و نقش SARS CoV-2- چه به صورت مستقیم و چه غیرمستقیم در این ضایعات هنوز نامشخص است و یک مشکل باز باقی می ماند. تظاهرات پوستی ممکن است یکی از ویژگی‌های بارز عفونت COVID-19 باشد و این ضایعات ممکن است به دلیل عدم انجام مشاوره‌های معمول پوست در طول همه‌گیری به خوبی شناخته شوند. به همین دلیل مجموعه تمامی تظاهرات پوستی را مفید می دانیم تا بتوانیم در شناخت آنها به همکاران کمک کنیم. دو سال پس از شروع همه‌گیری، مکانیسم‌های پاتوژنتیکی که تظاهرات پوستی را با عفونت COVID-19 مرتبط می‌کند، هنوز ناشناخته است و با این حال ظهور تظاهرات جدید در طول عفونت نشان می‌دهد که چگونه این موضوع باید با مطالعات بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. نقش متخصصان پوست بسیار مهم بوده است زیرا سعی کرده‌اند واکنش‌ها را به الگوهای دقیق طبقه‌بندی کنند تا از شناسایی این ضایعات اطمینان حاصل کنند که امکان تشخیص صحیح و در نتیجه مدیریت بهینه را فراهم می‌کند. گزارش‌های فراوان در مطالعات همچنین به ما این امکان را داده است که بتوانیم در طول این ۲ سال با استفاده از مبانی درماتولوژی برای توضیح مکانیسم‌های بیماری‌زای ناشناخته، موضوع را بیشتر بررسی کنیم. با این حال، هنوز سوالات بی‌پاسخ زیادی وجود دارد و تحقیقات بیشتری در آینده برای درک بهتر رابطه بین COVID-19 و تظاهرات پوستی مورد نیاز خواهد بود.