اثرات درمانی اوزون ( ازن – ازون – اوزن) بر روی بیماران مبتلا به زخم پای دیابتی

خلاصه

تخمین زده می شود میزان شیوع دیابت قندی (DM)  در حدود ۳۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان باشد. کنترل ضعیف دیابت ممکن است منجر به عوارضی مانند زخم پای دیابتی یا قطع عضو شود. هنوز هم میزان زیاد قطع عضو به عنوان یک مشکل مهم اقتصادی-اجتماعی قلمداد می شود. افزایش شیوع دیابت ، بروز زخم پای دیابتی را افزایش می دهد. بیماران مبتلا به زخم پای دیابتی نیز ممکن است در معرض خطر بالای مرگ و میر به دلیل بیماری های قلبی عروقی مرتبط باشند. زخم پا یکی از مهمترین عوارض مزمن دیابت است و به عنوان یک مشکل اساسی در نظر گرفته می شود که به طور قابل توجهی بر کیفیت زندگی تأثیر می گذارد. همچنین زخم پای دیابتی مهمترین عامل عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به DM است و یک مشکل اساسی روانی ، اقتصادی و اجتماعی به حساب می آید که در نتیجه بستری شدن بیماران مبتلا به DM در سراسر جهان بوده است.

هدف از این مطالعه ارزیابی اثربخشی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی (به عنوان یک درمان مکمل) از طریق تکنیک های مختلف در مدیریت زخم پای دیابتی است.

مطالعه حاضر شواهد بالینی را ارائه می دهد که از مزایای استفاده اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی در زخم پای دیابتی حمایت و توصیه می کند.

واژه‌های کلیدی: پای دیابتی ، اوزون ( ازن- ازون – اوزن) ، گونه های اکسیژن فعال.

 

مقدمه

دیابت قندی (DM) نوعی اختلال متابولیک است که به دلیل اختلال در متابولیسم کربوهیدرات ، تولید نادرست انسولین یا موارد مصرف منجر به گلیکوزوری و هایپرگلیسمی ایجاد می شود. عوارض طولانی مدت با بیماریهای میکروارگانیسم ناشی از ضخیم شدن غشای پایه مویرگی ، بیماری میکروواسکولار با افزایش خطر ابتلا به تصلب شرایین ، نوروپاتی و اختلالات عصبی عضلانی با دیستروفی عضلانی و کاهش پاسخ سیستم ایمنی به عفونت ها و اختلالات مزمن کلیه ها، چشم ، اعصاب ، قلب و عروق تبیین می شود. افزایش خطر ابتلا به آترواسکلروز یکی از دلایل اصلی مرگ و میر ناشی از دیابت است ، ۷۵٪ از این میزان مرگ و میر با بیماریهای عروق کرونر مرتبط است. نوروپاتی اغلب با بی حسی دیستال و ایجاد زخم های عصبی به ویژه در کف پا همراه است. این تغییرات ، همراه با عوارض مویرگی و میکروارگانیسمها ، خصوصیاتی هستند که ممکن است به دنبال آسیب دیدگی پا منجر به گانگرن شود ]۱،۲[.

در بیماران مبتلا به DM ، نقش گونه های واکنش دهنده اکسیژن (ROS) در افزایش آسیب اکسیداتیو در سطح پراکسیداسیون لیپید و نیز اسید Deoxyribonucleic (DNA) و آسیب پروتئین  [۳] نشان داده شده است.

 

چهار مکانیسم مولکولی در آسیب عروقی با واسطه گلوکز تحت تأثیر قرار می گیرند: افزایش مسیر پلیول ، افزایش تشکیل محصول نهایی گلیکاسیون پیشرفته ، فعال سازی ایزوفرم پروتئین کیناز C (PKC) و افزایش مسیر هگزوزامین ها  [۴].

اوزون ( ازن- ازون – اوزن) می تواند از طریق چند پیش شرط اکسیداتیو ، تحریک سیستم های آنتی اکسیدانی درون زا و انسداد مسیرهای گزانتین اکسیداز برای تولید ROS مؤثر واقع شود، همانطور که در معاینات از آسیب های ناشی از کربن تتراکلراید (CCI4) یا ایسکمی کلیوی و کبدی دوباره جریان دارد  [۵].

علاوه بر این ، نشان داده شده است که پیش شرط اکسیداتیو اوزون ( ازن- ازون – اوزن) ، محتوای گلیکوژن را حفظ نموده و از طریق کنترل فشار اکسیداتیو ناشی از مصرف CCI4 در موش ، موجب تشکیل لاکتات و اسید اوریک می شود. همچنین این مورد نشان داده شده است که استعمال اوزون ( ازن- ازون – اوزن) داخل وریدی در بیماران مبتلا به انفارکتوس میوکارد با کاهش سطح کلسترول خون و فعال کردن سیستم محافظت کننده آنتی اکسیدان در سوخت و ساز چربی خون مفید واقع می شود.

برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داد که در سال  ۳۰۰ میلیون دیابتی نوع ۲ در سال ۲۰۰۵ وجود داشته است. حدود ۱۵٪ از افراد مبتلا به دیابت در طی عمر خود با زخم پای دیابتی با میزان ۲٪ تا ۳٪ در سال مواجه می شوند. بیش از ۵۰٪ قطع عضو در اندام تحتانی در ایالات متحده در مبتلایان به دیابت رخ می دهد.

در بین این قطع عضوها ، ۲۵٪ زیر و ۲۰٪ بالای زانو هستند. میزان مرگ و میر سه ساله پس از قطع عضو ۲۰-۵۰٪ است ، در حالی که میزان مرگ و میر ۵ ساله ۳۹-۶۸٪ است [۷].

چرا این بررسی مهم است؟

اخیراً نشان داده شده است که اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی ممکن است در معالجه زخم پای دیابتی نقش داشته باشد [۸]. تاکنون هیچ بررسی منظمی از ادبیات موجود در مورد اثربخشی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) در معالجه زخم پای در بیماران دیابتی انجام نگرفته است. از آنجا که از جنبه های اقتصادی و اجتماعی دیابت هم برای بیمار و هم برای جامعه مضر است، هر درمانی که بتواند در متابولیسم اکسیژن تثبیت شود و استرس اکسیداتیو را به همراه خواص ضد باکتریایی حفظ کند، می تواند کیفیت زندگی بیمار را بهبود بخشیده و مدت بستری شدن در بیمارستان را کاهش دهد. این مطالعه با هدف ارزیابی تاثیر اوزون ( ازن- ازون – اوزن) در درمان بیماران دیابتی نوع ۲ با زخم پای دیابتی و بررسی تاثیر آن بر استرس اکسیداتیو ، هیپرگللیسمی و برخی علائم آسیب اندوتلیال انجام شد.

انواع مطالعات

کارآزمایی های کنترل شده تصادفی (RCT) برای ورود به مطالعه در نظر گرفته شد.

انواع موضوعات

بیماران بالغ مبتلا به دیابت نوع ۱ یا ۲ و زخم فعال پا

انواع مداخلات

اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی با هر نوع مداخله دیگر مانند آنتی بیوتیک ها ، داروهای موضعی یا مراقبت های معمولی مقایسه شد.

روش های جستجو برای شناسایی مطالعات

جستجوهای الکترونیکی

مطالعات از طریق جستجو در پایگاههای داده الکترونیکی زیر مشخص شد:

– خط میانی اوید (۱۹۸۰ به بعد)

– Ovid EMBASE CINAHL (1982 به بعد)

– SCI (1980-حال)

– Ovid EMBASE (1982-حال)

این روش برای جستجوی Ovid Medline ، Ovid EMBASE و Ovid EMBASE تأیید شد.

مطالعات اساسی در خصوص اوزون ( ازن- ازون – اوزن) و دیابت

دیابت تغییرات زیادی در رگ های خونی ایجاد می کند که بر پاسخ اندوتلیوم و عضلات صاف تأثیر می گذارد. به نظر می رسد اندوتلیوم عروقی یک هدف حساس برای تغییرات متابولیک ناشی از هایپرگلیسمی است [۹]. فعال شدن مسیر پولیول ، گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی پروتئین و افزایش ROS نقش مهمی در عوارض دیابت دارند. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) به عنوان یک عامل درمانی مورد استفاده قرار گرفت و اثرات مفید آن مشاهده شد. با این حال ، تاکنون فقط چند مکانیسم بیوشیمیایی و فارماکوکینتیک شرح داده شده است.

از آنجا که دیابت شرایطی است که همراه با استرس اکسیداتیو همراه است ، لذا تصور می شد که درمان با اوزون ( ازن- ازون – اوزن) ممکن است سیستم آنتی اکسیدانی را پشتیبانی کرده و علائم دیگر آسیب سلول اندوتلیال و مشکلات دیابت را در سطح فیزیولوژیکی حفظ کند. مطالعه ای با استفاده از استرپتوزوتوسین (STZ) به منظور القاء دیابت جهت آزمایش اثرات حمایتی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) انجام گرفت. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی باعث بهبود کنترل گلیسمی ، افزایش میزان ردوکتاز آلدوز ، میزان fmctoselysine ، محصولات پروتئین اکسیداسیون پیشرفته در لوزالمعده و جلوگیری از آسیب اکسیداتیو شد. علاوه بر این سطح نیترات و نیترات در گروه STZ نسبت به سطح بدون تغییر در گروه کنترل غیر دیابتی افزایش یافته است. نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که کاربردهای مکرر اوزون ( ازن- ازون – اوزن) در دوزهای غیر سمی ممکن است در کنترل دیابت و عوارض آن نقش داشته باشد [۱۰].

علاوه بر این ، خاصیت آنتی اکسیدانی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) عملکرد سلول B را مهار کرده و قند خون را کاهش می دهد. به طور کلی ، این نتایج نشان می دهد که این روش ممکن است یک مکمل بالقوه برای درمان دیابت و عوارض آن باشد [۱۱].

اوزون ( ازن- ازون – اوزن) و مطالعات بالینی روی پای دیابتی

از آنجا که اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی ممکن است با اثر بخشی روی سطح قند خون و برخی از علائم آسیب سلول های اندوتلیال سیستم آنتی اکسیدانی را فعال کند، مطالعه ای با هدف بررسی اثربخشی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و پای دیابتی با هدف مقایسه اثربخشی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) با درمان آنتی بیوتیکی انجام گرفت. یک کارآزمایی بالینی کنترل شده تصادفی انجام شد که در آن ۱۰۱ بیمار به دو گروه تقسیم شدند: یک گروه (۵۲ نفر) که با اوزون ( ازن- ازون – اوزن) (موضعی یا رکتال) تحت درمان قرار گرفتند و گروه دیگر (۴۹ نفر) با آنتی بیوتیک موضعی و سیستمیک تحت درمان قرار گرفتند. اثربخشی این درمان ها از طریق شاخص گلیسمی با مقایسه مساحت و محیط اطراف آسیب، علائم بیوشیمیایی استرس اکسیداتیو و آسیب اندوتلیال در هر دو گروه پس از گذشت ۲۰ روز از درمان ارزیابی شد. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) کنترل گلیسمی را بهبود بخشیده، از استرس اکسیداتیو جلوگیری کرده ، سطح پراکسیدهای آلی را عادی نموده و سوپراکسید دیسموتاز را فعال می سازد. اثر فارماکودینامیکی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) در درمان بیماران مبتلا به پای عصبی ضد عفونی دیابتی را می توان به این واقعیت نسبت داد که این یک سوپر اکسید خورنده است. سوپر اکسید واسط بین چهار رویکرد متابولیک به همراه آسیب شناسی دیابت و عوارض است.

جراحات نیز بهبود یافت که منجر به قطع موارد قطع عضو کمتر از گروه کنترل شد. هیچگونه اثرات جانبی مشاهده نشد. این نتایج نشان داد که درمان با اوزون ( ازن- ازون – اوزن) می تواند یک درمان مکمل جهت دیابت و عوارض آن باشد [۱۲].

استفاده از اوزون ( ازن- ازون – اوزن) به منظور جلوگیری از عفونت قارچی در زخم پای دیابتی

ممکن است عفونتهای قارچی در پاتوژنز زخم پای دیابتی نقش داشته باشد. شواهد منتشر شده در مورد عفونت های قارچی در زخم های پا دیابتی بسیار نادر است. در اکثر مطالعات ، شیوع کم ایزوله های قارچی یا زخم گزارش شده است که ممکن است در اثر درمان ضد قارچی سیستمیک به قارچ آلوده شده یا احتمال کم شدن زخم را نیز آلوده کند [۱۵-۱۳]. تحقیقات گسترده ای در مورد شیوع و پایداری عفونت های باکتریایی و تأثیر آن در بهبود زخم ها انجام گرفته است. اما عفونت قارچی در زخم پای دیابتی موضوعی است که به اندازه کافی مورد توجه قرار نگرفته است. علی میزان شیوع زیاد و طیف جهانی قارچ ها (۱۰ گونه) در زخم های پای دیابتی را در مقایسه با مطالعات قبلی نشان داد [۱۶]. ایزوله های حاصل از زخم پای دیابتی در مطالعه ما مشابه گونه های جدا شده از نمونه خون توسط گونزالز و همکاران بود [۱۷]. این نتایج مطابق با نتایج به دست آمده توسط Missoni بود ، که گزارش بروز قارچ در نمونه های بیوپسی بافت از ۲۲ بیمار دیابتی را نشان می داد [۱۸]. مهار رشد قارچ Penicillium روی مرکبات ناشی از اثر اکسید کننده اوزون ( ازن- ازون – اوزن) از طریق هاردینگ گزارش شده است [۱۹]. اثربخشی بسیار بالای اوزون ( ازن- ازون – اوزن) در درمان زخم پای دیابتی نه تنها با اثر ضد میکروبی آن بلکه با توانایی آن در کاهش قند خون همراه است [۲۰]. اثر ضد دیابتی اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی ممکن است به خاصیت آنتی اکسیدانی آن ، افزایش حساسیت به انسولین و جلوگیری از استرس اکسیداتیو مرتبط با دیابت نسبت داده شود [۲۱]. ممکن است اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی منجر به پیش شرط اکسیداتیو یا سازگاری با استرس اکسیداتیو شود و از آسیب های ناشی از ROS جلوگیری نماید [۲۲،۲۳]. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) را می توان با موفقیت در مداوای زخم های مزمن شامل زخم های تغذیه ای ، زخم ایسکمیک و زخم های دیابتی [۲۴،۲۵] استعمال نمود. استفاده از روغنهای اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه (روغن زیتون ، روغن آفتابگردان) می تواند در معالجه زخم پای دیابتی کمک کند [۲۶]. استفاده از روغن زیتون اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه موجب کاهش دفع چرک بدون عوارض جانبی می شود. اثرات مثبت اوزون ( ازن- ازون – اوزن) ممکن است بنا به دلیل فعالیتهای بیولوژیکی ، رئولوژیکی و متابولیکی ناشی از قرار گرفتن در معرض خون اوزون ( ازن- ازون – اوزن) باشد.

درمان ضد قارچ در عفونت ها مؤثر است اما بر انتقال تأثیری ندارد و به حساسیت گونه های قارچی بستگی دارد (مشکل مقاومت). در مقابل ، اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی از نظر انتقال مؤثرتر است. از این نظر ، اوزون ( ازن- ازون – اوزن) می تواند عفونت ها را مهار کند. همچنین می تواند به حمایت از درمان ضد قارچی هنگام عفونت کمک کند.

کاربرد موضعی روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه در درمان سوختگی

روند بهبودی پوست شامل چندین مرحله است که شامل بسیاری از فرآیندهای پیچیده از جمله خونریزی ، التهاب و تشکیل بافت گرانول ، دوباره اپی تلیالی شدن و مرحله نهایی ترمیم (بازسازی) است. مطالعات قبلی نشان داده اند که فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) ، فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) ، تبدیل فاکتور رشد -b (TGF-b) و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) نقش مهمی نظارتی در هماهنگی زخم دارند. روند بهبودی [۲۷-۲۹]. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) (۰۳) به عنوان یکی از شناخته شده ترین عوامل ضد باکتریایی ، ضد ویروسی و ضد قارچ در نظر گرفته می شود و در عمل بالینی به عنوان یک عامل درمانی برای زخم های مزمن مانند زخم های تروفیک ، زخم های ایسکمیک و زخم های دیابتی مورد استفاده قرار می گیرد ] ۳۰-۳۲]. اعتقاد بر این است که اثرات مفید ۰۳ در بهبود زخم ها بنا به دلیل کاهش عفونت باکتریایی ، بهبود زخم های پوستی یا افزایش اکسیژن به ناحیه زخم است [۳۳]. اوزون ( ازن- ازون – اوزن) فعالانه به سلولها نفوذ نمی کند اما بلافاصله با اسیدهای چرب اشباع نشده (PUFAs) جهت تولید ROS مانند پراکسید هیدروژن واکنش نشان می دهد که می تواند سنتز فاکتورهای رشد را القا نموده و چرخه سلولی را از طریق فعال شدن فاکتورهای رونویسی ردوکس (مانند فاکتور هسته ای kappa beta NF-kB)  سرعت بخشد [۳۴]. اخیراً گفته شد که روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه ممکن است منبع ۰۳ باشد که می تواند به آرامی در پوست آزاد شود [۳۳]. این اثر ممکن است بنا به دلیل توانایی روغن در تثبیت ۰۳ (مانند اوزون ( ازن- ازون – اوزن)وئیدها بین پیوندهای مضاعف اسیدهای چرب اشباع نشده) باشد ، که می تواند برای درمان موضعی زخم های پوستی به طور موثری مورد استفاده قرار گیرد [۳۱،۳۴]

مدیریت لک های پوستی اغلب یک مشکل درمانی دشوار برای پزشکان است. درمان های موفقیت آمیز باید منجر به ترمیم عملکرد فیزیولوژیکی ، کاهش علائم و درنهایت بهبودهای زیبایی ضایعات پوستی شود. مکانیسم دقیق روند بهبودی بسیار پیچیده است. با این حال ، این به طور کلی با تبدیل کاراتینوسیت ها (از طریق القای عامل انتقال سیگنال به دلیل آسیب) به سلول که قادر به تکثیر و مهاجرت هستند ، آغاز می شود. پس از تحول ، سلول ها مولکول هایی را نشان می دهند که به ماتریس اپیتلیال آسیب دیده حمله می کنند و سلول های اپیتلیال را در ناحیه زخم ایجاد می کنند [۳۳].

به گفته برخی محققان ، استفاده از اوزون ( ازن- ازون – اوزن) منطقی به نظر نمی رسد زیرا در مرحله اول عوامل بیماری زا را از بین می برد. سپس با آزاد کردن اکسیژن ، تکثیر فیبروبلاستها را فعال می کند (۰۲). بنابراین ، ماتریس بین سلولی با تکثیر متعاقب سراتینوبلاست ایجاد می شود که منجر به بهبود زخم می شود [۳۲].

علاوه بر این ، مطالعات مختلف در مورد مدل های حیوانات نشان داده اند که استفاده از روغن های اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه (شکل موضعی ۰۳) می تواند با افزایش سنتز کلاژن و تکثیر فیبروبلاست در زخم و با افزایش، روند بهبودی زخم های حاد پوستی در مدل های خوکچه هندی مانند فاکتورهای رشد مانند PDGF ، TGF-b و VEGF را تسریع کند [۲۶]. با این حال ، محققان اظهار داشتند که تحقیقات بیشتری جهت تعیین تأثیر ۰۳ بر عروق در روند بهبود زخمهای پوستی لازم است [۲۶]. طبق این مطالعات ، تأثیر روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه با تأثیر اسید هیالورونیک در اواخر مرحله بهبودی لکه های درجه دو (ضخامت جزئی تا کامل پوست) با محوریت تأثیر روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه بر روی نئوآنژیوژنز مقایسه شد. کامپاناتی و همکاران نشان دادند که روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه دارای اثر مشابهی با اسید هیالورونیک در کاهش علائم لک های پوست (اریتم ، علایم کشش ، خارش و احساس سوزش گزارش شده توسط بیماران) بعد از ۱۲ هفته استفاده موضعی می باشد [۳۵].

روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه در اثر سوختگی درجه دو اثر خاصی در نئوآنژیوژنز در روند بهبود زخم نشان نداد. در مقابل ، در مقایسه با اسید هیالورونیک ، روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه در جلوگیری از افزایش فشار خون بعد از آسیب و کاهش شدت آنها بسیار مؤثر است. مکانیسم عملکرد روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه همواره مورد سوال بوده است. با این حال ، Travagli و همکاران در این رابطه توضیح منطقی پیشنهاد کردند. به احتمال زیاد ، هنگامی که اوزون ( ازن- ازون – اوزن)وئید پایدار با زخم در تماس باشد، به آرامی در پراکسیدهای مختلف (که به راحتی در آب حل می شوند) جدا می شوند و احتمالاً پراکسید هیدروژن تولید می کنند که می تواند فعالیت خاص روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه را توصیف کند [۳۶]. مشابه درمان با اسید هیالورونیک ، درمان اوزون ( ازن- ازون – اوزن) برای بیماران به عنوان یک گزینه مناسب و مؤثر مورد بررسی قرار گرفت و سطح همسانی مشابهی بین هر دو روش مشاهده شد.

نتیجه گیری

مبحث جدیدی در مورد استفاده از یک روش تکمیلی ارائه شده است که مبتنی بر این واقعیت است که اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی می تواند استرس اکسیداتیو را کاهش داده و عوارض جدی را به تاخیر بیاندازد و کیفیت زندگی بیماران پای دیابتی را بهبود بخشد. بر اساس نوع زخم پا ، آب اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه و درجه بندی های مختلف روغن های گیاهی اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه استاندارد به صورت موضعی تا زمان بهبودی کامل مورد استفاده قرار می گیرد [۳۷]. اخیراً ثابت شده است که هر دو مورد روغن اوزون ( ازن- ازون – اوزن)ه و روغن های اوزون ( ازن- ازون – اوزن) دار ضد عفونی کننده و محرک های درمانی مناسبی هستند و در مقایسه با درمانهایی که شامل فاکتورهای رشد موضعی آنتی بیوتیکها ، مگوت و روشهای درمانی زخم فشار منفی هستند بسیار مؤثرتر هستند [۴۲-۳۸]. به عنوان پشتیبانی برای درمان ضد قارچ ، اوزون ( ازن- ازون – اوزن) درمانی نیز می تواند در درمان عفونت ها مفید واقع شود. لازم به ذکر است که هیچ گونه عارضه جانبی در مطالعات انجام شده مشاهده نشده است. این نتایج نشان می دهد که درمان پزشکی با اوزون ( ازن- ازون – اوزن) می تواند به عنوان یک درمان مکمل در کنار دیگر درمان های معمولی و درمان آنتی بیوتیکی برای زخم پای دیابتی و ترکیبات آن در نظر گرفته شود.