سندروم شوگرن- قسمت دوم

شناسایی محیطی که به بدتر شدن خشکی چشم منجر می شود باعث افزایش استفاده از روش هایی می شود که از مشکلات چشمی جلوگیری می کند. ممکن است دو تا سه روز طول بکشد تا لایه اشکی تولید شود اما تنها ۲ تا ۳ ساعت در یک محیط خشک زمان میبرد تا لایه اشکی خشک و از بین رود. برای مثال :

• سفر به مناطقی که رطوبت کمی دارد و وزش باد ، محیطی خشک می باشد.
• دفترهای اداری بزرگی که از دستگاه های گرم کننده استفاده می کنند شدیدا محیط خشکی هستند.
• سفر کردن با ماشین های علاوه بر اینکه استفاده از بخاری باعث خشکی محیطی می شود ، آلودگی های جاده ای هم به آن اضافه می گردد.
• اخیرا مشخص شده که میزان پلک زدن به طور افزایشی برای بیماران که به مدت طولانی جلوی کامپیوتر می نشینند کاهش می یابد.
• یکی دیگر از محیط های مهم برای مشکلات که شامل ساییدگی قرنیه می شود این است که در اتاق جراحی باشید . جایی که رطوبت بسیار پایین است ، خصوصا در اتاق های ریکاوری که بیماران از ماسک های اکسیژنی استفاده می کنند.
• افزایش میزان استفاده از اشک های مصنوعی در این محیط ها شاید در پیشگیری از این مشکلات گفته شده کمک بسیاری کند و حتی قبل از مشکل بوجود آمدن هم استفاده شود ، می تواند مفید واقع شود.

داروی سیکلو سپورین موضعی

اداره کل غذا ودارو ایالات متحده ، استفاده از یک داروی امولسیون چشمی سیکلوسپورین را تایید نمود که بر پایه ۴ مطالعه استوار بوده کا این ماده را با یک حامل پایه روغنی به نام کرچک در ۱۲۰۰ بیمار مقایسه کرده است (۲۰۰۴ pflugfelder) یکی از این مطالعات انجام گرفته ، کاهش ۳۷ درصدی را در سلول های T-cell نوع cd-3 مثبت التهابی را در بیوبسی تقارنی گرفته شده از ۲۹۳ نمونه که سیکلوسپورین دریافت کرده بودند در مقایسه با افزایش ۱۵ درصدی نمونه هایی که حامل گفته شده را به تنهایی مصرف کرده بودند ، نشان داد.

از میان ۸۷۷ نفری که برای دریافت روزانه دو دوز متفاوت سیکلوسپورین (۰.۰۵ درصد و ۰.۱ درصد ) یا حامل به تنهایی داوطلب شده بودند ، افزایش میانه رویی در تست شیرامر در ۱۵ درصد از بیماران دریافت کننده داروی فعال وجود داشت (۲۰۰۵ strong et al ) بیشترین عارضه ای که به طور معمول برای اکثر افراد بوجود آمد ، احساس سوزش در چشم ، بعد از انجام آزمایش بود. عوارض جانبی اندک دیگر شامل قرمزی چشم ، جریان بیش از اندازه اشک ، احساس وجود جسم خارجی ، خارش و دید مات شده بودند.

یک مطالعه که به تازگی انجام شده (Akpek 2005 Tatlipinar) امولسیون سیکلوسپورین ۰.۰۱ درصد را آزمایش کرد تا امولسیون چشمی سیکلو سپورین ۰.۱ درصد را برای بیش از یک دوره ۱ تا۳ ساله برای بیماران درگیر با خشکی چشم شدید ، بررسی کند . چهار صد و دوازده بیمار که از قبل دوز مشخصی را در ۶ تا ۱۲ ماه با سیکلوسپورین ۰.۵ درصد یا ۰.۱ درصد دریافت کرده بودنددر آزمایش مقدماتی مرحله سوم ثبت نم کردند . ارزیابی له قرنیه ، تست های شیرامر و علائم حاد در طول مدت ۱۲ ماه اول ، به همراه یک بیماری که در مدت ۱۲ماه دوم بررسی می شود انجام گرفت مدت زمان متوسط درمان ۱۹ ماه بود.

روند پیشرفت در مقیاس های عینی و فردی عارضه خشکی چشم ، به طور متوسط بوده که احتمالا به خاطر درمان مقدماتی با داروی سیکلوسپورین می باشد. بیشتر افراد مورد بررسی در طول آزمایش اعلام کردند که نشانه های بیماری شان در  ۳ ماهه اول درمان سیکلو سپورین در طول فاز سوم آزمایش بالینی رفع شدند. مسئله جدی در مدت زمان درمان و مرتبط با آن بوجود نیامد.

داروی تاکرولیموس موضعی

فردی به نام بوردولی و همکارانش (Berdoulay ،english و ۲۰۰۵ Nadelstien) استفاده از داروی تاکرولیموس ۰.۲ درصد را در سوسپانسیون محلول در تولید اشک در سگ هایی که مبتلا به کراتوکونژکتیویت سیکا (خشک) بودند را گزارش کردند. آنها پیشنهاد کردند که این ماده (که در مقایسه با سیکلوسپورین که نامحلول در آب بوده این ماده محلول در آب می باشد) می تواند جایگزین مناسب و جانبی برای درمان با سیکلوسپورین در بیماری گفته شده باشد و حتی ممکن است در بیمارانی که کمتر به سیکلو سپورین موضعی چشمی پاسخ می دهند، مفید تر باشد.

قطره های موضعی غیر استروئیدی چشمی (مانند ایندومتاسین ) به بهتر شدن و از بین بردن علایم می توانند کمک کنند اما باید با احتیاط و تحت نظارت نزدیک استفاده شوند. اگر عارضه ای در اپیتلیال چشمی ایجاد شود یا علائم بدتر شوند ، باید به سرعت این درمان قطع گردد. همینطور استفاده طولانی از داروهای کورتون باید با نظارت متخصص چشم به دلیل خطر گلوکوم (افزایش فشار داخل چشم ) آب مروارید کوچک شدن اسکلرا (صلبیه) و عفونت انجام شود.

اقدامات لازم برای عفونت پلک

عفونت های پلکی معمولا با خشکی چشم همراه است و مدیریت و تشخیص آن می تواند به بهتر شدن علائم شوگرن کمک کند. منبع لیپیدهای لایه اشکی غده های میبومیان هستند که عالبا در حاشیه های پلک نزدیک به مژه ها واقع شده اند. در بیماران مبتلا به شوگرن به علت مسدود شدن غده ها به وسیله ترشحات چسبناک (به طور مثال به خاطر استفاده مفرط از لوبریکانت های چشمی و پماد ها) در غده های پایینی به طور معمول التهاب ایجاد می شود . قرار دادن کیسه آب گرم همراه با مالش پلک ها یکی از موثر ترین عوامل در کنترل عفونت های پلکی می باشد. مالش پلک ها می تواند با شامپو بچه رقیق شده و یا محصولات شوینده مناسب در بازار انجام شود. این راه باعث از بین بردن فضولات پلک می شود و لایه اشکی را بوسیله ترشحات روغنی آزاد شده از غده های میبومیان ایجاد می کند . بنابراین از بخار شدن اشک هم جلوگیری می شود.

1. C. درمان دهانی

یکی از شاخص ترین عارضه ای که به علت خشکی دهان بوجود میاد از دست دادن دندان است . بزاق دهان در درون حفره دهان دارای چند عملکرد می باشد که شامل :

• نرم کردن موکوس تا به کمک زبان ، محیط دهان را تمیز کند که در غیر اینصورت به تشکیل پلاک های دندان و باکتری ها می انجامد.
• ایجاد حائل برای اسید که منجر به باز جذب کلسیم از دندان ها می شود.
• قابلیت آن را دارد که جمعیت ویروسی ، باکتریایی و قارچ ها را در محیط دهان تعدیل نگه دارد.

اهمیت بسیار زیادی دارد که بیماران مبتلا به شوگرن به طور مرتب دندان هایشان را بعد از صرف هر وعده غذایی نخ دندان بکشند و به طور مکرر به طور مثال با یک وقفه سه ماهه تحت تیمار بهداشت دهانی مانند فولارید قرار گیرند (۱۹۹۳ Papas  et al ) تشخیص فاکتور های رژیم غذایی با در نظر گرفتن ارتباط بین دریافت ساکروز و کالری همچنین حائز اهمیت است (۱۹۹۵ Papas Josh Belanger et alو ۱۹۹۵ papas Joshi palmer et al ) اگرچه معمولا آنها با هم گروه بندی می شوند اما مهم است تا مراقبت های دندانی را به عنوان یک بخش متمایز از دیگر بیماری های پیرادندانی در نظر گرفت.

از دست دادن دندان ها در بیماران شوگرن بخاطر ترکیبی از علت های پایین بودن ph دهان که از دست دادن کلسیم دندانی را منجر می شود و هر گونه تغییری که در فلور های نورمال دهان اتفاق می افتد است(۱۹۹۹Isidor et al 2001 Schiodt et al  ۲۰۰۱ Chiristensen et al  ۲۰۰۲ Soto Rojas and Karus 2005 Suzuki et al 1997Yamamoto et al 1997Robinson et al ) برای افرادی با میزان اندک یا بدون محصولات بزاقی مقدار یون های کلسیم و فسفات موجود برای پیوستگی در سطح دندان ها و بالا بردن پروسه باز پس گرفتن مواد معدنی ممکن است محدود شود . این افراد می توانند از محصولات موجود در بازار دارای یون های فسفات کلسیم به صورت خارجی در خمیر دندان و آدامس های هضم کننده به عنوان یک راه حل بهره ببرند.

یک آزمایش بالینی برای مفید بودن یک خمیر دندان شامل یون های فسفات کلسیم انجام گرفت و یک ذینفع خوبی در جلوگیری از پوسیدگی ریشه دندان ها را نشان داد اما برای تاج دندان نفعی توضیح داده نشد(۲۰۰۳Wu) این یافته ها با مشاهده افرادی که نقص های بزاقی داشتند و به این دلیل مستعد به خرابی دندان نیش و ریشه دندان ها بودند تا تاج دندان ها ، سازگار بود.

آزمایش بالینی دیگری نشان داد که تاثیر پیشگیری پوسیدگی دندان ها با شستشو دهنده های دهانی حاوی مشتقات پروتئین شیر کازئین با کلسیم فسفات در بیماران مبتلا به سندرم شوگرنو عارضه ثانویه خشکی دهان در طول درمان رادیوتراپی جور می باشد . شوینده های دهان نسبت به نشان دادن تاثیر کامل در آزمایش شکست خوردند. بیشتر مطالعات انجام گرفته در زمینه افزایش کلسیم و فسفات به عنوان هدفی برای باز جذب مواد معدنی ، یکی از تحقیقات پیشگام و دوره ای کوتاه در انسان ها و حیوانات بوده اند. در حال حاضر توافق نظری بر روی فرمول سازی یا تغلیظ کلسیم فسفات و چگونگی این که تا چه اندازه باید آشکار سازی انجام شود تا بر روی نتایج هر آزمایش بالینی تاثیر گذار باشد. وجود ندارد.

اثبات معتبر و کامل ، نیازمند آزمایش هایی با دوره طولانی می باشد که البته بسیار سخت و گران می باشند.

نقطه اتکا در پیشگیری از پوسیدگی دندان ها ، شوینده های فلوراید می باشند. دوز بالای فلوراید حاوی ۵ درصد سدیم هم اکنون در ایالات متخده موجود است اما بر خلاف اروپا ، نسبت به استعمال آن استقبال چندانی نشده است.

دو مکانیسمی که فلوراید های موضعی باز پس مواد معدنی را افزایش می دهند شامل:

• افزایش تشکیل لایه شفاف (وارنیش )محافظت کننده در جایگاهی که از دست دادن مواد معدنی اتفاق می افتد.
• مهار کردن متابولیسم باکتری ها و بنابراین کاهش تولید اسید توسط آنها

مزیت استفاده از وارنیش نه تنها بخاطر میزان بالای فلوراید بلکه برای سیستم آزاد کننده استوار و ثابت آن است. یک مطالعه در سطح آزمایشگاهی مشخص کرد که یک بار استفاده از وارنیش می تواند به مدت بیشتر از ۶ ماه استفاده از فلوراید را برای فرد رها کند. استفاده از وارنیش آسان و سریع بوده لزوما نیاز به دانش پزشکی خاصی برای استعمال ندارد و نیز به راحتی بر روی سطوح ریشه و نیش دندان قرار می گیرد که بیشترین قسمت های آسیب پذیر در جمعیت بیماران سندرم شوگرن می باشند.

کلر هگزیدین ماده ای ضد میکروب موضعی می باشد که برای کاهش حجم باکتی های داخلی دهان که با بیماری های دهان یا پوسیدگی ها در ارتباط است استفاده می شود (۲۰۰۰ Banting et al ) بعلاوه chx خاصیت ضد قارچی هم دارد که با بیماری سندرم شوگرن مرتبط است . به تجربه ما ، بیماران سندرم شوگرن هنوز شوینده های دهانی CHX موجود را بخوبی نپذیرفته اند. کلرهگزیدین هم اکنون در حال توسعه به فرمت وارنیشی به عنوان وارنیش ترکیبی کلرهگزین فلوراید می باشد که توسط بیمارن شوگران قابل قبول تر است.

کپک های کاندیدای دهانی یا قرص های مکیدنی نیاستین یا کلوتریمازول یا سوسپانسیون های دهانی درمان می شود.

جانشین های بزاقی دهانی معمولا توسط بیماران قابل تحمل نیست.

داروهایی که خشکی دهان را مانند آنتی هیستامین یا دیورتیک ها (داروهای تشدید کننده ادرار) تشدید می کنند ، حتی الامکان باید پرهیز شوند.

D . محرک های ترشح

دو داروی آگونیست موسکارینی به نام های پیلوکارپین و سویملین به تازگی به عنوان محرک های ترشحی شناخته شده اند که برای درمان خشکی دهان در سندرم شوگرن ، به اثبات رسیده اند (۱۹۹۸ pAPAaps et al ) این داروها گیرنده های M1 و M2 را بر روی غدد بزاقی قرار دارند . به منظور افزایش ترشح بزاق تحریک می کنند.

پیلوکارپین در ابتدا برای درمان خشکی دهان ناشی از پرتو استفاده می شود اما متعاقبا برای سندرم شوگرن مورد استعمال قرار گرفت.

طبق تجربه های بدست آمده پیلوکارپین شروع فعالیتی کوتاه اما طول مدت فعالیت کوتاه تری هم با دوز پیشنهادی چهار مرتبه در روز ، این مهم باعث بوجود آمدن تضادی موشکافانه بین مزیت و عارضه جانبی عرق کردن می شود.

سویملین که در شاخه نوروفارماکولوژی AF102 نامیده می شود در اوایل برای درمان بیماری آلزایمر استعمال میشد و بعد مشخص شد که بزاق را از طریق فعالیت های آگونیستی گیرنده های M1 و M2 خود ، افزایش می دهد . به دنبال تاثیر گذاری این دارو در افزایش جریان بزاقی و بهبود علائم در سندرم شوگرن نشان داده شد.

مصرف این دارو به طور روزانه معمولا ۳ مرتبه می باشد. اگرچه ، بهتر است مقدار دوز دارو در طول روز بیشتر شود و ۳۰ دقیقه قبل از مصرف هر وعده غذایی مصرف شود. در ابتدا ممکن است بیماران علائم اسیدیته شدن معده را بیشتر نشان دهند (که توسط گیرنده های موسکورینی تحریک می شوند) اما این عارضه جانبی را می توان با استعمال یک مهار کننده پمپ پروتینی در ابتدای درمان ، به حداقل رساند.

1. E. درمان سیستمیک برای تظاهرات بالینی خارج غده ای بیماران سندرم شوگرن

تظاهرات غیر احشایی از قبیل درد مفصل و درد عضلانی عموما توسط سالیسیلات ها ، داروهای غیر استروئیدی و هیدروکسی کلوکویین درمان می شوند . همانند بیماران SLE در این بیماری نیز دارو های کوتیکواستروئیدی موثر هستند اما با ایجاد عوارض جانبی شامل استئوپورز دیابت کاردیوواسکولار و کسالت عمومی باید مصرف آن ها محدود شود . بعلاوه در بیماران سندرم شوگرن نسبت به مشکلاتی که با کورتیکواستروئید ها مانند سرعت بخشیدن به بیماری های دندانی دهانی و کاندیداهای دهانی آنهاست و پنجه نرم می کنند ، افزایشی دیده شده است مشکل دیگر در این بیماران کاهش مقاومت NSAIDs به علت مشکل در بلع ثانوی تا جریان بزاقی و حرکت مری کاهش یافته و همچنین افزایش تکرار رفلاکس معده که در بالا اشاره به آن شد می باشد. با نگاه به درمان دردهای مفصل در بیماران سندرم شوگرن با NSAIDs ژنریک این دارو می تواند به شکل کرم های موضعی یا شیاف برای بیمارانی که مشکل در بلع دارو به شکل قرص دارند، آماده شوند. از میان داروهای دیر اثر داروی ضد مالاریا هیدروکسی کلروکوین برای کاهش درد در مفاصل درد عضلانی و لنفودنویاتی در سندرم شوگرن و همینطور بعضا در بیماران sle بیشتر خود را ثابت کرده است . داروی هیدروکسی کلروکوین برای بیماران سندرم شوگرن زمانی که میزان رسوب پذیری اریتروسیت ها (افزایش ESR) و هایپر گلوبولینیم پلی کلونال بالا برود استفاده می شود. در یک مطالعه انجام گرفته در اروپا توسط کرویز نشان داد که این دارو میزان ESR را بهبود بخشیده اما حجم جریان اشک را بالا نمی برد با استعمال کافی از دوز مناسب هیدروکسی کلروکوین این دارو برای بیمار ضرری نخواهد داشت هرچند که یک احتمال بعیدی از عارضه جانبی چشمی همچنان باقی می ماند. به همین دلیل چکاپ ماهیانه از چشم برای بیماران توصیه می شود تا در صورت مشاهده هر گونه عوارض جانبی مهم دارو تجویز آن قطع گردد.

برای مشکلات شکمی شامل صدمات پوستی و اسکلیت التهاب پنومونی نوروپاتی و نفریت داروهای کوتیکواستروئیدی به همان روشی که برای بیماران SLE بکار می رود استفاده می شود.

داروهای مثل هیدروکسی کلورکوین آزاتیوپرین و متوترکسات برای کمک کردن به کم شدن اثرات سوء داروهای کوتیکواستروئید ها استفاده می شوند. (۱۹۹۶ Deheinzil et al ) به نظر می آید که داروی متوترکسات بیشتر از آزاتیوپرین دربیماران مبتلا به سندرم شوگرن مفید باشد(۱۹۹۸ price et al1996Skopouli et al ) بعید نیست که داروی لفلونومید در بیماران شوگرن(۲۰۰۲Wallace ) مشابه با عملکردشان در بیماران sle کارایی خود را نشان دهد . در بعضی از بیماران سندرم شوگرن استفاده ای که از داروی سیکلوسپورین (۱۹۹۰ Dalavanga et al) می شود، برای بیمارانی که گرایشاتی به نفریت بینابینی دارند، این مفید بودن محدود می شود بیمارانی با علائم خشکی و pbc استفاده از اسید اوروسدیوکولیک مهم می باشد(۱۹۹۸Zukowski).

برای بیماری های تهدید کننده زندگی ، داروی سیکلوفسفامید گاها لازم است (fox 2000) هرچند که با توجه به موارد رو به افزایش در بیماران شوگرن نسبت به استفاده از داروی سیکلوفسفامید باید احتیاط لازم را به عمل آورد و پیشنهاد شده که استفاده آن به صورت یک درمان اظطراری انجام گیرد تا یک اقدام روزانه . به خاطر عوارض جانبی این دارو استفاده از مایکوفنولیک موفتیل در حال حاضر در حال بررسی است تا به عنوان روشی جایگزین برای داروی سیکلوفسفامید در التهاب واسکولیت استفاده شود(۱۹۹۹Gross) .

یک آزمایش انجام گرفته نشان داد که مهار کننده فاکتور تومور نکروزی (infliximab) می تواند مفید باشد(۲۰۰۱Steinfeld et al ) اما آزمایش های تکمیلی که بعد از ان انجام گرفت نتیجه اولیه را تایید نکردند (۲۰۰۳ Marriette) در مورد مشابه برای داروی اینترسپت تحقیقات بسیاری سودمند بودن آن را نشان ندادند(۲۰۰۳Zandbelt et al2004sankar et al ) همانند دیگر اختلالات خود ایمنی توجه رو به افزایشی به کاهش سلولهای B-CELL  در استفاده از آنتی بادی مونوکلونال ضد CD-20 وجود دارد (Cohen2003polliack and negler) .