ضایعات پوستی بیماران خودایمنی و کنترل آن ها با اوزون – قسمت ۱

آلرژی و اساس ایمونولوژیک بیماری آتوپیک :
بیماران آلرژیک یا آتوپیک مبتلابه شرایط تغییر یافته ای درواکنش دهی به آنتی ژن های محیطی شایع و غذاها هستند ، که در بیشتر افرادسالم منجر به واکنش های بالینی نمی شوند . بیماران مبتلا به آلرژی بالینی معمولا آنتی بادی ایمونوگلوبولین IgE) E) علیه آنتی ژن هایی که بیماری آنها را شروع می کند تولید می کنند. اصطلاح آلرژی بیانگر تظاهر بالینی بیماری های آلرژیک با واسطه IgE است، بیماری هایی که یک زمینه استعداد بالینی دارند و بصورت افزایش پاسخ دهی در ارگان های هدفی مانند ریه، پوست ، دستگاه گوارش و بینی بروز می کنند. در چند دهه اخیر افزایش بارزی در شیوع بیماری های آلرژیک رخ داده است. این افزایش با تغییراتی در عوامل محیطی ( مواجهه با دودسیگار، آلودگی هوا، آلرژن های محیط های بسته و محیط های باز ویروس های تنفسی ، چاقی ) و احتمالا کاهش بیماری های عفونی خاص ( فرضیه بهداشت) در ارتباط است.

عناصر کلیدی بیماری های آلرژیک آلرژن ها:
آلرژن ها تقریبا همیشه پروتئن هستند، ولی همه پروتئین ها آلرژی زا نیستند. برای ارائه فعالیت آلرژیک آنتی ژن پروتئینی،باید باعث القا تولید IgE شود،که در صورت تماس مجدد باهمان پروتئین منجر به پاسخ افزایش حساسیت تیپ یک خواهد شد . خواص بیوشیمیایی آلرژن ، فاکتورهای محرک پاسخ های ایمنی ذاتی در اطراف مواد آلرژن در زمان تماس، پایداری آلرژن در بافت ها، سیستم هاضمه، پوست یا مخاط و مقدار زمان ماندن در ارگان های لنفاتیک درطی میانکنش باسیستم ایمنی، همگی عواملی هستند که ممکن است باعث آلرژن شدن یک آنتی ژن شوند. این امر از پاسخ های عمومی آنتی ژن افتراق داده می شود که باعث القا یک وضعیت پاسخ دهی ایمنی بدون تولید IgE می شود.

اغلب آلرژن ها معمولا پروتئین های با وزن مولکولی ۷۰-۱۰ kd هستند ، مولکول های <10kd قادر به پل زدن بین مولکول های آنتی بادی IgE روی سطح ماست سل ها یا بازوفیل ها نیستند ، اغلب مولکول های >70kd قادر به عبور از سطوح مخاطی که برای رسیدن به سلول های معرف آنتی ژن (APCs) جهت تحریک سیستم ایمنی لازم است،نیستند. معمولا آلرژن ها محتوی پروتئازها هستند که باعث اختلال عملکرد سد (باریر) و افزایش نفوذ آلرژن به درون بافت های میزبان می شود. قطعات با وزن مولکولی پایین مانند داروها توسط واکنش با پروتئین های سرم یا پروتئین های غشاء سلولی آلرژن می شوند تاتوسط سیستم ایمنی شناسایی شوند. ساختمان های کربوهیدراتی به عنوان آلرژن شناخته شده اند. این یافته بیشتر مربوط به افزایش استفاده از بیولوژیک ها در تجربه بالینی است ،بیمارانی که دچار آنافیلاکسی ناشی از Cetuximab شده اند، آنتی بادی IgE اختصاصی علیه گالاکتوز ۱-a- و ۳ – گالاکتوز دارند.

سلول T :
همه افراد در معرض آلرژن های بالقوه قرار می گیرند . افراد اتوپیک نسبت به تماس با آلرژن با گسترش سریع سلول های (T helper type2 (Th2 پاسخ می دهند که سایتوکاین هایی مانند اینترلوکین های IL-4 و IL-5 و IL-3 ترشح می کنند که باعث ساخته شدن IgE و ائوزینوفیلی می شوند. آنتی بادی های IgE اختصاصی آلرژن که با پاسخ اتوپیک همراهند با آزمایش سرم یا واکنش فوری مثبت نسبت به عصاره آلرژن در تست پوستی پریک قابل تشخیص هستند.

{نقش سایتوکاین های Th2 در آبشار آلرژیک

DC,dendritic cell;EOS,eosinophil;GM-

,CSF,granulocyte-macrophage colony-
Stimulating factor;IL, interleukin;Th2
T helper type 2cell }

سایتوکاین های Th2 ، IL-4 و IL-13 یک نقش کلیدی در سویچ ایزوتیپ ایمونوگلوبولین به IgE بازی میکنند . IL-5 و IL-9 در بلوغ و تمایز ائوزینوفیل ها شرکت می کنند. ترکیب IL-3 و IL-4 و IL-9 در فعالیت ماست سل شرکت دارند. سایتوکاین های Th2 مولکول های کارآمد مهم در پاتوژنز آسم و بیماری های آلرژیک هستند، واکنش های حاد آلرژیک با انفیلتراسیون سلول ها Th2 به بافت های گرفتار مشخص می شوند. علاوه بر این، IL-25 و IL-33 و TSLP در پاسخ Th2 و ائوزینوفیلی دخالت ندارد. بخشی از پاسخ ایمنی به آلرژن منجر به پرولیفراسیون سلول های (Thelper type1 (Th1 می شود. به دلیل توانایی سایتوکاین های Th1 درفعال کردن فاگوسیتهاوتقویت تولیدآنتی بادی های اپسونیزان و فیکس کننده کمپلمان ، سلول های Th1 معمولا در ریشه کنی ارگانیسم های داخل سلولی ، مانند میکوباکتریوم ها، شرکت دارند. بخش Th1 پاسخ ایمنی اختصاصی آلرژن ، در ازمان و فاز موثر بیماری های آلرژیک شرکت دارد . فعال کردن آپوپتوز سلول های
اپی تلیال که توسط اینترفرون گاما (IFN-y) و TNF-a و Fas ترشح شده از سلول های Th1 القا می شود یک رویداد ضروری برای تشکیل ضایعات اگزمایی در درماتیت اتوپیک و ریزش سلول های اپی تلیال در آسم است. واکنش های آلرژیک مزمن با انفیلتراسیون سلول های Th17 و مشخص می شود . اهمیت این امربه دلیل توانایی سایتوکاین Th1 های Th1 مانند IFN-y در تقویت عملکرد سلول های موثر التهاب آلرژیک مانند ائوزینوفیل ها و به این ترتیب ، دخالت در شدت بیماری است . سلول های Th17 و Th22 ارتباط پاسخ ایمنی را با التهاب بافتی برقرارمی کنند. سایتوکاین های اصلی آنها IL-17A و IL-17F و IL-22 هستند.
هرچند زیر گروه های سلول T-helper دردفاع علیه باکتری های خارج سلولی نقش دارند ، IL-17 باعث تقویت التهاب می شود ولی IL-22 نقش حفاظتی برای بافت دارد. سایتوکاین های خانواده IL-17 روی انواع متعدد سلول ها ، شامل سلول های اپی تلیال و APCs اثر می کنند و باعث رها شدن کموکاین هاوپپتید های آنتی میکروبیال و سایتوکاین های پیش التهابی در جهت تقویت التهاب و پاسخ های ضدمیکروبی می شوند . علاوه بر این سلول های Th9 که اخیرا شناسایی شده اند ، IL-9 تولید می کنند ولی سایر سایتوکاین های معمول Th1 و Th2 و Th17 را تولید نمی کنند و گروه مجزایی از سلول های T موثر را تشکیل می دهند که التهاب بافتی را از پیش می برد.

سلول های (T-regulatory (Treg

زیر گروهی از سلول های T که تصور می شود نقش مهمی در بروز بیماری های آلرژیک و اتوایمون باز می کنند . این سلول ها توانایی مهار سلول های T موثر از فنوتیپ های Th1 و TH2 را دارند. سلول های Treg مولکول های سطحی +CD4+ CD25 و سایتوکاین های مهار کننده ایمنی مانند IL-10 و TGF-B1 بیان کنند. ژن رونویسی فاکتور Foxp3 به طوراختصاصی توسط سلول های +Treg CD4+CD25 بیان شده و بلوغ و عملکرد آنها را برنامه ریزی می کند . انتقال انتخابی سلول های Treg باعث مهار ائوزینوفیلی راه هوایی وحفاظت در برابرتحریک پذیری راه هوایی در مدل های حیوانی آسم می شود. پاسخ سلول T به آلرژن ها در افراد سالم شامل طیف وسیعی از پاسخ غیرقابل تشخیص تا درگیری مکانیسم های فعال تولرانس محیطی با واسطه زیر گروه های مختلف Treg است . افرادی که حتی در صورت قرار گرفتن در معرض مقادیر زیاد آلرژن ها، آلرژیک نیستند،مانند زنبوردارها و صاحبان گربه ها ، پاسخ IgG4 اخصاصی قابل تشخیص در برابر آلرژن همراه با سلول های Treg مولد IL-10 نشان می دهند . تصور می شود که سلول های CD4+CD25+ Treg نقش مهمی درتخفیف پاسخ ایمنی آلرژیک بازی می کنند و فقدان چنین سلول هایی ممکن است زمینه ساز بیماری های آلرژیک باشد . بیماران دارای جهش ژن Foxp3 فاقد سلول های CD4+CD25+ Treg هستند و اختلال شدید تنظیم ایمنی با پلی اندوکرینوپاتی ، آلرژی غذایی و سطح سرمی بالای IgE دارند (بیماری XLAAD/IPEX).

سلول های معرف آنتی (APCs) :
سلول های دندریتیک،سلول های لانگرهانس،منوسیت هاوماکروفاژ ها توانایی معرفی آلرژن ها ب سلول های T و به این ترتیب تعدیل التهاب آلرژیک را با کنترل نوع تکوین سلول T دارند. سول های معرف آنتی ژن،گروه ناهمگونی از سلول هایی هستند که خاصیت معرفی آنتی ژن همراه با کمپلکس اصلی سازگاری نسجی (MHC) دارند و اساسا در ارگان های لنفویید و پوست یافت می شوند. سلول های دندریتیک (DC) و لانگرهانس توانایی انحصاری در آماده سازی سلول های T خام دارند و مسئول پاسخ ایمنی اولیه یا فاز حساس سازی آلرژی هستند . تصور می شود که منوسیت ها و ماکروفاژها در فعال کردن پاسخ های سلول T حافظه ای در تماس مجدد با آلرژن شرکت دارند که فاز انگیزش (elicitation phase) آلرژی است . سلول های دندریتیک محیطی مقیم در مکان هایی مانند پوست ، لامینا پروپریای روده و ریه نسبت ا نابالغ اند . این DCs نابالغ آنتی ژن ها را در بافت ها می گیرند و سپس به نواحی T-cell در غدد لنفی موضعی درناژکننده می برند . حین بلوغ DC ها تحت تغییرات فنوتیپی و عملکردی قرار گرفته و با افزایش بیان II ، MHC I و مولکول های کمک تحریکی مشخص می شوند که با CD28 بیان شده روی سلول های T واکنش می دهد . در غدد لنفی آنها مستقیما آنتی ژن های پروسس شده را به سلول های T در حال استراحت معرفی می کنند تا پرولیفراسیون و دیفرانساسیون آنها را القا کنند. DC های بالغ براساس توانایی شان در القا دیفرانساسیون Th1 و Th2 به ترتیب به انواه میلویید و پلاسماسیتویید تقسیم شده اند.
فاکتور اصلی قطبی شدن سلول های Th1 میزان IL-12 تولید شده توسط سلول های DC میلویید است . برعکس ، سلول های D پلاسماسیتویید میزان کم IL-12 دارند سلول های دندرتیک پلاسماسیتویید نقش به ویژه مهمی در ایمنی ضد ویروس دارند که ازطریق تولید مقادیر زیاد اینترفرون آلفا (IFN-a) و همچنین کمک به سلول های B در تولید آنتی بادی است . علاقه قابل توجهی به نقش لنفوپوئتین استرومال تیموس (TSLP) است که بیان آن در سطوح مخاطی وپوست افراد اتوپیک زیاد دیده می شود و TSLP با القا بیان OX40L روی DC های میلویید نابالغ در غیاب تولید IL-12 دیفرانساسیون Th2 را تقویت می کند.

{زیر گروه های موثر سلول T بعد از معرفی آنتی ژن توسط سلول های دندریتیک (DCs) سلول های T خام به زیر گروه های موثر TFH,Th22,Th17,Th9,Th2,Th1   Thelper فولیکولی تمایز پیدا می کنند . تمایز آنها نیاز به سایتوکاین ها و سایر کوفاکتورهایی دارد که سلول های دندرتیک آزاد شده و در محیط میکروسکوپی نیز بیان می شوند . فعال شدن سلول T در حضور اینترلوکین (IL-4)4 تمایز و گسترش کلونی سلول های Th2 را تقویت می کند و پاسخ آلرژیک را تقویت می کند.
IFN-y,interferon-gamma;TGF-B,Transforming growth factor-beta }

حضور IgE اختصاصی آلرژن روی سطح APC ها یک چهره انحصاری اتوپی است مهم تر از آن، تشکیل کمپلکس آلرژن IgE- به گیرنده با تمایل بالای (FCERI) IgE روی سطح سلول های APC به وضوح گرفتن و ارائه آلرژن را تقویت می کند. اهمیت بالینی این پدیده بااین مشاهده حمایت می شود که سلول های لانگرهانس – FCERI مثبت حامل مولکول های IgE برای برانگیختن ضایعات اگزمایی توسط آئروآلرژن های به کار رفته روی پوست بیماران درماتیت اتوپیک ضروری هستند. نقش گیرنده II کم تمایل FCERII,CD23)IgE) روی منوسیت – ماکروفاژها کمتر روشن شده است،هر چند به نظر می رسد تحت شرایط خاص تسخیر آنتی ژن را تسهیل می کند . اتصال متقاطع FCERIII و نیز FCERI روی منوسیت – ماکروفاژها منجر به رها شدن واسطه های التهابی می شود. DC ها نقش مهمی درالقا تولرانس خوراکی دارند.
DC های تولروژنیک درون مخاط تقسیم بندی شده اند و آنتی ژن را از طریق یک مکانیسم طراحی شده جهت تولید پاسخ مهاری Th1/Treg که سلول های T اختصاصی آلرژن را ازبین می برد، معرفی می کنند.