مروری بر مطالعات بررسی کننده رابطه بین پسوریازیس و آلزایمر

مقدمه

بیماری آلزایمر (AD) یک بیماری مزمن عصبی است، که به عنوان شایع ترین علت زوال عقل در سالمندان، که تقریباً ۳۰ میلیون نفر را در سراسر جهان در سال ۲۰۱۵ تحت تاثیر قرار داده است شناخته میشود. همانطور که همه ما می دانیم، پاتوژنز AD نامشخص است، اما امروزه احتمال میرود که محرک های محیطی مختلف، التهاب مغز و پتانسیل ژنتیکی ممکن است باعث این بیماری شود. شواهد بیشتر حاکی از آن است که پاسخ‌های ایمنی ناهنجار، مانند سلول‌های T-helper (Th)1/Th17 و سیتوکین‌ها، ممکن است با تخریب عصبی در AD دخیل باشد. مشخصه AD گره‌خوردگی‌های نوروفیبریلاری و پلاک‌های آمیلوئید است.

پسوریازیس که با پلاک ها و پوسته ها مشخص می شود، یک بیماری پوستی مزمن با واسطه ایمنی است. این بیماری نه تنها بار اقتصادی زیادی ایجاد می کند، بلکه حدود ۲٪ از جمعیت جهان را نیز تحت تأثیر قرار می دهد. به عنوان شایع ترین شکل پسوریازیس، پسوریازیس پلاکی، ۹۰ درصد موارد را تشکیل می دهد. پاتوژنز پسوریازیس به عنوان عوامل ایمنی، ژنتیکی و همچنین عوامل چند فاکتوری و محیطی در نظر گرفته می شود. علاوه بر این، پسوریازیس همچنین می تواند منجر به اختلالات جسمی و ناتوانی در فعالیت شود. مسیرهای ایمنی در پسوریازیس شامل سلول‌های NK، تحریک سلول‌های ماکروفاژ، سلول‌های دندریتیک و تشدید التهاب موضعی می‌شود. پسوریازیس یک بیماری پوستی با واسطه Th1/Th17 است که شامل مسیرهای سیگنالینگ IL-17 و TNF-α است. درمان پسوریازیس از استراتژی‌های سنتی به داروهای بیولوژیکی که IL-17A و TNF-α را هدف قرار می‌دهند، مبدل شده است که مؤثرتر نیزنشان داده شده است. دوره جدیدی از درمان پسوریازیس زمانی آغاز شده است که داروهای بیولوژیک به پروتکل خط اول در درمان پسوریازیس متوسط تا شدید در سراسر جهان تبدیل شدند. عوامل بیولوژیک معمولاً IL-12، ۱۷، ۲۳، TNF-α یا گیرنده های آنها را هدف قرار می دهند.

مطالعات ارتباط ژنومی (GWASs) اشاره کرده اند که التهاب می تواند بر پیشرفت و پاتوژنز AD تأثیر بگذارد، همچنین همپوشانی ژنتیکی بین پسوریازیس و AD را نشان داده است. علاوه بر این، مطالعه اخیر توسط جی هیون لی ثابت کرد که پسوریازیس ممکن است با افزایش خطر ابتلا به اختلالات سلامت روان مرتبط باشد. اما پسوریازیس در بیماران بسیار جوان‌تر از بیماران AD رخ می‌دهد، لذا ممکن است پسوریازیس بر AD تأثیر بگذارد. هدف بررسی ما بحث در مورد رابطه بین پسوریازیس و AD است. ما امیدواریم که بتوانیم دیدگاه جدیدی در مورد رابطه بین AD و پسوریازیس به متخصصان مغز و اعصاب و پوست ارائه کنیم.

مواد و روش ها

N.Y.M مقالات را از PubMed و Web of Science جستجو کرد. ما مقالات منتشر شده در پنج سال گذشته را انتخاب کردیم. ترکیبی از اصطلاحات و عناوین پزشکی ، با استفاده از عملگرهایی  از جمله عملگرهای  “یا”  و  “و” برای بازیابی متون هدف استفاده شد.

بیماری آلزایمر

به عنوان شایع ترین علت زوال عقل، بیماری آلزایمر تقریباً مسئول ۵۰ تا ۷۵ درصد موارد است  و در نهایت به عنوان شایع ترین علت زوال عقل، توانایی زندگی مستقل افراد را از بین می برد. در طول دهه‌ها تحقیق، هنوز هیچ نسخه‌ای برای کند کردن پیشرفت AD وجود ندارد. مکانیسم بیماری‌زایی هنوز مشخص نیست اما ماده تاو هیپرفسفریله در مغز و تجمع پپتیدهای بتا آمیلوئید (Ab) موثر هستند و این ممکن ترین فرضیه پاتوژنز برای AD است.

علاوه بر این، با توجه به تحقیقات انجام شده بر روی زوال عقل و براساس گزارش International World Alzheimer Report  که در سال ۲۰۱۸ منتشر شده است، زنان بیشتر از مردان مخصوصا در سن بالای ۸۰ سال به این بیماری مبتلا میشوند. تجمع بیشتر تاو ممکن است بر زنان تأثیر بیشتری بگذارد، هرچند ماهیت مشابهی با تجمع β آمیلوئید دارد. براساس یک مطالعه بر روی دوقلوها، خطر ابتلا به بیماری آلزایمر عمدتاً به عوامل وراثتی وابسته است که این احتمال نزدیک به ۶۰ تا ۸۰% است. بخش قابل توجهی از بیماری آلزایمر را می توان با آلل مشترک APOE ε۴ توضیح داد، اما نمی تواند به طور کامل وراثت پذیری آن را توضیح دهد. در راستای شناسایی انواع اختلالات ژنتیکی جدید در بیماری آلزایمر، تعداد آلل های دارای ریسک مرتبط با بیماری آلزایمر که از طریق مطالعات گسترده ژنومی به دست آمده است ،به بیش از ۴۰ مورد افزایش یافته است. در مقایسه با افراد غیر ناقل، تخمین زده می شود که خطر ابتلا به آلزایمر در طول عمر در حاملان آلل APOE ε۲ کاهش یافته میباشد. به عبارت دیگر، حاملان آلل APOE ε۲ هموزیگوت، احتمال بسیار کمتری برای ابتلا به آلزایمر دارند.

مرحله پیش بالینی بیماری آلزایمر توسط دانشمندان علوم پایه ، فاز سلولی نامیده شده است. قبل از مشاهده اختلال شناختی، پیشرفت موذیانه بیماری با تغییرات در نوروگلیا انجام می شود. در این چشم انداز بیماری ، تغییرات در عروق، اختلال در عملکرد سیستم گلیمفاتیک، پیری و التهاب عصبی نیز به طور موازی عمل می کنند. گرچه محوریت مطالعه بیماری آلزایمر پاتولوژی سلولی است، اما هنوز پیشرفت زیادی در درک فاز بیوشیمیایی این بیماری وجود دارد. مطالعه در مورد عملکرد روی کمپلکس‌های γ-سکرتاز نشان داد که تجمع و انتشار زودرس پپتیدهای β آمیلوئید طولانی‌تر منجر به جهش‌های بالینی در پرسنلینین‌ها می‌شود و تعاملات γ-سکرتاز-APP را بی‌ثبات می‌کند. این مسائل ممکن است از رویکردهای درمانی بالقوه برای مقابله با β آمیلوئید در بدن پشتیبانی کند.

پر واضح است که سیستم گلیمفاتیک، عروق و سایر سیستم های دخیل در پاکسازی مغز و حتی میکروبیوم بالقوه دستگاه گوارش بر توسعه بیماری تأثیر می گذارد و طی پسوریازیس یکپارچگی سد خونی مغزی نیز تحت تأثیر پاتولوژی عروقی قرار می گیرد. در گذشته، درک پاتوفیزیولوژی و اساس ژنتیکی بیماری آلزایمر پیشرفت قابل توجهی داشته است. اگر این سرعت  ادامه یابد، درمان چندوجهی و شناسایی سریع بیماران در آینده به واقعیت تبدیل خواهد شد.

پسوریازیس

پسوریازیس یک بیماری پوستی مزمن و شایع است. در ۱۰۰ سال گذشته، درک ما از این بیماری به سرعت بهبود یافته است و سپس درمان های موثرتری نیز توسعه یافته است. صد سال پیش، پسوریازیس به عنوان یک بیماری عود کننده در پوست شناخته شد. این بیماری تنها می تواند بهبودی موقتی داشته باشد، اما  قابل درمان نیست. اما امروزه، این یک رویکرد منسوخ برای درمان پسوریازیس به عنوان یک بیماری صرفا پوستی است. در حال حاضر پسوریازیس به عنوان یک بیماری التهابی سیستمیک با واسطه ایمنی مرتبط با چندین بیماری همراه مانند بیماری های قلبی عروقی، آرتریت پسوریاتیک و اختلالات خلقی و شناختی شناخته می شود.

چند نوع پسوریازیس در بیماران وجود دارد، مانند پسوریازیس قطره ای ، پسوریازیس پلاکی (همچنین به عنوان پسوریازیس ولگاریس شناخته می شود) و پسوریازیس پوسچولار، که می تواند در کل بدن عمومیت یابد. پسوریازیس پوسچولار (شکل نادر و جدی پسوریازیس)، یا به شکل پوسچول های سطح پلانتار (پسوریازیس پوستی کف دست و پا) تظاهر میابد. هچنین شکلی از  پسوریازیس تحت عنوان اریترودرمیک وجود دارد که یک عارضه نادر اما بسیار جدی پسوریازیس است.

تشخیص پسوریازیس معمولاً بر اساس یافته های بالینی انجام می شود و از بیوپسی پوست به ندرت برای تشخیص پسوریازیس استفاده می شود. افراد معمولاً از امتیاز ناحیه و شاخص شدت پسوریازیس (PASI) برای تعیین کمیت شدت بیماری، نفوذ، پوسته پوسته شدن، ضخامت، وسعت ضایعات و میزان قرمزی در بیماران مبتلا به بیماری گسترده استفاده می کنند. لازم است که پزشک نیز در مورد سابقه بیمار بیشتر پرس و جو کند تا مبادا آن دسته (۳۰ درصد) از بیماران که تواما مبتلا به پسوریازیس آرتریت نیز هستند نادیده گرفته شوند.

شکل عملکرد سیستم ایمنی در پسوریازیس در حال حاضر به طور گسترده در سراسر جهان پذیرفته شده است. اسکن های ژنومی برای پسوریازیس عمدتاً ژن های مرتبط با ایمنی را شناسایی کرده است که ارتباط موجود بین ژنتیک و ایمنی را توضیح میدهد. انواع سلول های پوستی می توانند بر ضایعات پوستی پسوریازیس تأثیر بگذارند. چندین روش درمانی بسیار خاص با تحقیق در مورد بیماری زایی با واسطه ایمنی در پسوریازیس تنظیم شده است. پسوریازیس عمدتاً یک بیماری با تاثیر بر سلول های دندریتیک و با واسطه سلول های T است که دارای حلقه های بازخورد پیچیده ای از کراتینوسیت ها، سلول های اندوتلیال عروقی، نوتروفیلها،  سلول های ارائه دهنده آنتی ژن و سیستم عصبی پوستی است. میزان توجه به محور اینترلوکین-۲۳/Th17 در پسوریازیس اکنون در حال افزایش است که به این واسطه چندین درمان هدفمند جدید ایجاد شده است. سلول های Th17 به عنوان زیرمجموعه ای از لنفوسیت های T بیان کننده اینترلوکین ۱۷ از سلول های کلاسیک Th17 که نقش غالب را در بیماری ایفا می کنند، هستند.

مدیریت پسوریازیس در ۱۰۰ سال گذشته را باید به عنوان یک نمونه برجسته از تحقیقات موفق در نظر گرفت. بهترین رویکرد برای مراقبت از بیماران مبتلا به پسوریازیس، رویکرد فردی است. لازم است به بهبود علائم از جمله راش توجه کرد و تمام تلاش خود را برای افزایش کیفیت زندگی بیماران و توانمندسازی آن ها برای گذران زندگی بهتر انجام داد.

رابطه بین پسوریازیس و آلزایمر

همانطور که همه ما می دانیم، بیماری آلزایمر و پسوریازیس هر دو اختلال التهابی هستند و ارتباط آنها نیز بررسی شده است.

افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در بیماران پسوریازیس توسط مطالعات قبلی نشان داده شده است که نسبت خطر آن از ۱.۱۰ تا ۱.۲۵ متغیر است. خطر ابتلا به پسوریازیس در بین بیماران زوال عقل نیز افزایش می‌یابد. ارتباط بین پسوریازیس و بیماری آلزایمر در کره توسط یک مطالعه کوهورت مورد-شاهدی مبتنی بر جمعیت، کمی اما به طور قابل توجهی مورد بررسی قرار گرفت و  افزایش سطح بیماری آلزایمر در بیماران پسوریازیس (HR=1.09) نسبت به بیماران بدون آن مشاهده شد. یک مطالعه نشان داد که بیماران پسوریازیس در معرض خطر بالاتری از اختلالات شناختی خفیف، مانند حافظه کلامی، عملکرد اجرایی و عملکرد بینایی فضایی هستند.

پاتوژنز

مکانیسم بیماری پسوریازیس و آلزایمر پیچیده و نامشخص است. در پسوریازیس، سلول‌های دندریتیک و سلول‌های T فعال شده، سیتوکین‌هایی مانند IL-23 و TNFα تولید می‌کنند و این سیتوکین‌ها روی کراتینوسیت‌ها اثر می‌گذارند. TNF-α همچنین می‌تواند نقشی حیاتی در پاتوژنز بیماری آلزایمر ایفا کند و پاتولوژی‌های ناشی از تاو و Aβ را در داخل بدن تشدید کند. در بیماران مبتلا به آلزایمر، عوامل مسدودکننده TNF می‌توانند عملکرد شناختی را بهبود بخشند. در طی یک مطالعه مورد-شاهدی، بیماران مبتلا به پسوریازیس تحت درمان با داروهای مسدودکننده TNF مانند آدالیموماب، اینفلیکسیماب و اتانرسپت احتمال کمتری برای ابتلا به بیماری آلزایمر (OR = 0.47) نسبت به بیماران بدون چنین درمانی دارند.

یکی از مهمترین محورها، محور IL-12/23 در ایجاد پسوریازیس است و زیرواحد مشترک IL-12/IL-23 p40 که توسط آنتی بادی های مونوکلونال مورد هدف قرار می گیرد به طور گسترده در درمان پسوریازیس استفاده می شود. اهمیت محور IL-23/IL-12A در بیماری آلزایمر در مورد پاتوژنز التهاب مرتبط با سن از بررسی‌های اخیر است که تأیید شده است. مشخص شده است که که سطح p40 در مایع مغزی نخاعی از مدل موش مبتلا به آلزایمر افزایش یافته است و با انسداد p40 نیز میتوان نقایص شناختی را بهبود بخشید و باعث پلاک های Aβ کمتر شد.

ژنتیکی

ژنتیک همچنین می تواند شاهدی بر ارتباط بین پسوریازیس و بیماری آلزایمر باشد. قوی ترین عامل خطر ژنتیکی آپولیپوپروتئین E (APOE) برای بیماری آلزایمر است. APOE، حامل اصلی کلسترول، می‌تواند تا حد زیادی بر فسفوریلاسیون تاو و رسوب Aβ تأثیر بگذارد و با سایر اختلالات عصبی و بیماری‌های قلبی عروقی نیز مرتبط باشد. طی یک متاآنالیز با هفت مطالعه، شامل ۹۶۶ بیمار پسوریازیس و ۱۰۸۶ فرد کنترل، نشان داده شد که افراد دارای آلل ε۲ می‌توانند خطر ابتلا را افزایش دهند، در حالی که ژنوتیپ ε۳/ε۳ یا آلل ε۳ احتمال ابتلا به پسوریازیس را کاهش می‌دهند. در مطالعه ای در مورد همپوشانی ژنتیکی بین دو بیماری ، دو جایگاه پلیوتروپیک و هشت پلی مورفیسم مرتبط با بیماری آلزایمر و پسوریازیس یافت شد.

در طی مطالعه ای از شوگانگ لیو، این مساله مطرح شد که STF ها (ZFPM2، HLX، ANHX، PPARG و ZNF415) اختلالات متابولیک و شروع التهاب مزمن را ایجاد می کنند و خطر ابتلا به بیماری آلزایمر را در جمعیت پسوریازیس افزایش می دهند. ZNF384،که فاکتور رونویسی بالقوه است، ممکن است STFs ZNF415، ANHX، HLX و PPARG را تعدیل کند، بنابراین متعاقباً سندرم‌های متابولیک و ایجاد حالت‌های بیش‌التهابی را ایجاد می‌کند. یک روش درمانی بالقوه، هدف قرار دادن ZNF384 برای درمان AD و پسوریازیس پلاکی است.

بالینی

مطالعه Miri Kim در کره در مورد یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت در سراسر کشور بود که افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر در بیماران مبتلا به پسوریازیس را مورد بحث قرار داد. نتیجه گیری ثابت کرد که بروز این بیماری در مقایسه با بیماران مسن (≥۶۵ سال) (HR 1.30 در مقابل ۱.۰۸، P <0.0001)، در بیماران میانسال (۴۰-۶۴ سال) بارزتر بود.به طور کلی افرادی که در سنین پایین تر (۴۰ تا ۶۰ سال) به پسوریازیس مبتلا می شوند، نسبت به افراد همسان سنی که تشخیص داده نشده اند، بیشتر در معرض ابتلا به AD هستند. برای بیماران بالای ۴۰ سال مبتلا به پسوریازیس باید توجه و حتی غربالگری MRI را از نظر آلزایمر انجام گیرد.

بحث

این مقاله یک تجزیه و تحلیل سیستماتیک از رابطه بین پسوریازیس و آلزایمر ارائه می دهد (شکل ۱). تاکنون، مطالعات کمی در مورد ارتباط  بالقوه بین پسوریازیس و بیماری آلزایمر بررسی شده است. بیشتر مطالعات مشاهده‌ای که قبلاً در این بررسی ذکر شده‌اند ثابت می‌کنند که پسوریازیس تشخیص داده شده با بیماری آلزایمر بعدی مرتبط است.

پسوریازیس به عنوان بیماری همراه با درگیری سایر سیستم و اندام های مختلف بدن مشهور است. در نتیجه، تجزیه و تحلیل ارتباط بالقوه بین این بیماری پوستی و بیماری های عصبی ضروری است. این زمینه مشترک احتمالی شامل سایتوکاین های التهابی مشابه، پاتوژنز بالقوه، پدیده استرس اکسیداتیو (شکل ۲) و عوامل ژنتیکی مشترک است.نهایتا پسوریازیس ممکن است خطر ابتلا به بیماری آلزایمر را افزایش دهد.

البته، اگرچه هنوز نمی توانیم ارتباط بین بیماری آلزایمر و پسوریازیس را به وضوح تعیین کنیم، اما این بررسی ممکن است در آینده کاربردهای بالینی داشته باشد. متخصصان پوست و اعصاب باید از ارتباط بین پسوریازیس و بیماری آلزایمر آگاه باشند. اگر متخصصین پوست در بیماران مبتلا به پسوریازیس علائم یا علائم AD را مشاهده کنند، مشاوره یا ارجاع با نورولوژی لازم است. هنگامی که متخصصان مغز و اعصاب بیماران مبتلا به آلزایمر را ویزیت می کنند، باید به این موضوع نیز توجه شود که آیا آنها علائم پوستی مرتبطی دارند یا خیر. در صورت لزوم مشاوره پوست یا ارجاع لازم است.

انکارناپذیر است که این بررسی محدودیت های متعددی دارد. در ابتدا، ما فقط رابطه بین پسوریازیس و بیماری آلزایمر را مورد بحث قرار دادیم. بسیاری از بیماری های پوستی دیگر که مرتبط با التهاب هستند نیز ممکن است با بیماری آلزایمر مرتبط باشند، اما در بررسی ما خلاصه نشده اند. ثانیا، مکانیسم های ارتباط بین پسوریازیس و AD به خوبی نشان داده نشده است. پاتوژنز بین این دو بیماری باید با وضوح بیشتری نشان داده شود. ما به مطالعات بیشتری در مورد مکانیسم ها و پاتوژنز ارتباط بین پسوریازیس و AD نیاز داریم. پیگیری طولانی‌تر، مطالعات آینده‌نگر و بزرگ‌تر ضروری است. برای تکمیل این مشارکت ها بیشتر به همکاری نزدیک بین متخصصان مغز و اعصاب و متخصصین پوست تکیه می شود.

در نتیجه، بررسی ما نشان داده است که بیماری آلزایمر با افزایش خطر ابتلا به پسوریازیس مرتبط است و بر این اساس بیماران مبتلا به پسوریازیس با سن بیش از ۴۰ سال نیاز به بررسی از نظر AD دارند. با این حال، تحقیقات طبقه بندی شده در مقیاس بزرگ که بر اساس وضعیت درمان پسوریازیس و شدت آن است، هنوز برای خطر واضح تر AD بعدی و زیرگروه های آن مورد نیاز است.